Değerli okurlarım bu ayki biyoteknolojik ilaç moleküllerini içeren yazımı yine çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan ve monoklonal antikor ailesinden olan İpilimumab’a ayırdım. Bu biyoteknolojik terapötik ajanın tarihçesine bakacak olursak ilk kez İpilimumab, ABD’deki California Üniversitesi tarafından bulunmuştur. Bileşik daha sonra BMS tarafından satın alınan Medarex’e lisanslanmıştır. Bristol-Myers Squibb (BMS) firması, malign melanom, prostat kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi için bir anti-CTLA-4 monoklonal antikoru olan ipilimumab geliştirerek tedaviye sunmuştur.
Ipilimumab, aktive edilmiş T hücreleri ve baskılayıcı T regülatör hücrelerde eksprese edilen bir immün inhibitör molekül olan sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4)’e karşı tam insan moloklonal IgG1κ antikorudur. Monoklonal antikorun CTLA-4 ile etkileşimi, bu reseptör aracılığıyla oluşturulan inhibitör sinyalleri engeller ve T hücre aktivasyonunu artırarak antitümör cevabın artışına yol açarak etki etmektedir.
İpilimumab’ın (mavi) CTLA-4’ü (yeşil) bağlayan Fab parçası . Gönderen PDB girişi 5TRU.
Ipilimumab, FDA tarafından Mart 2011’de hem tedavi görmüş hem kemoterapi almamış hastalarda metastatik ve cerrrahi olarak çıkarılamayan ilerlemiş melanomanın tedavisi için monoterapi olarak onaylanmıştır. Dört ay sonra ipilimumab, Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi’nin olumlu görüşünün ardından EMA tarafından onaylanmıştır. AB’deki endikasyon, daha önce tedavi görmüş ilerlemiş melanomlu hastalarla sınırlıdır. İpilimumab, prognoz tablosu kötü seyreden ve metastatik melanomlu hastalarda genel sağ kalımı arttırdığı, randomize Faz III klinik çalışmalarda gösterilen ilk biyoteknolojik terapötik ajandır. İpilimumab’a tümör yanıtı paternleri, sitotoksik kemoterapötik ajanlarla gözlemlenenlerden farklıdır, çünkü hastalar gecikmiş ancak kalıcı bir yanıta sahip olabilir ve başlangıçtaki tümör büyümesine rağmen uzun süreli sağ kalım avantajı elde edebilir. İpilimumabın en büyük dezavantajı, bağışıklıkla ilgili yan etkilerin indüklenmesidir; ikincisi, kılavuzlara göre immünosupresif ajanlarla (çoğunlukla kortikosteroidler) kombine kullanılmadıkça yan etkileri ortaya çıkabilmektedir.
İpilimumab, sitotoksik T-lenfosit antijen-4’e (CTLA-4 veya CD152) bağlanabilen, böylece antijen sunan hücreler (APC) üzerindeki B7 molekülleri ile etkileşime girmesini önleyen, tamamen insan monoklonal bir IgG1κ antikorudur. Ipilimumab, Berkeley Üniversitesi (CA, ABD) tarafından çalışılmıştır. Antikor başlangıçta, ağır ve hafif antikor zincirlerini kodlayan insan genlerini eksprese eden transgenik HuMAb farelerinde (HC2/KCo7) üretilmiştir. Fareler, yapısal olarak insan CTLA-4’ünü eksprese eden bir hücre hattı kullanılarak immünize edilmiş ve daha sonra CTLA-4’ün ekstraselüler domaini ile güçlendirilmiştir. İmmünize edilmiş hayvanlardan alınan dalak lenfositleri daha sonra P3X63Ag8.653 murin miyelom hücre hattı ile füzyonlanarak üretilen hibridomalar IgGκ üretimi ve CTLA-4 reaktivitesi için taranmıştır. İpilimumab şu anda, 10D1 hibridoma tarafından üretilen aynı antikor dizisini eksprese eden ve ipilimumabın hem ağır hem de hafif zincirleri için kodlama dizilerini içeren bir vektör ile transfekte edilmiş CHO hücre hattından üretilir ve standart kromatografi ile filtrasyon adımları kullanılarak saflaştırılır.
CD4+ ve CD8+ T hücreleri, anti-tümör yanıtlarında önemli bir rol oynar. APC yüzeyindeki MHC’ye bağlı bir antijen ile T hücresi reseptörünün (TCR) bağlanmasından sonra T hücresi aktivasyonu, T hücreleri üzerindeki CD28 ile APC üzerinde B7-1 (CD80) ve B7-2 (CD86) molekülleri arasındaki etkileşim ile temsil edilen ikinci bir ortak uyarıcı sinyal ile tamamlanır. T hücresi aktivasyonunun ardından, aktive edilmiş efektör T hücrelerinde CTLA-4’ün up-regülasyonu meydana gelir. CTLA-4, CD28’e bağlı T-hücre yanıtlarının negatif düzenleyicisi olarak, inhibitör bir yardımcı uyarıcı molekül görevi görür. CTLA-4’ün CD80 ve CD86 ile etkileşimleri, IL-2 sentezi ve hücre döngüsü ilerlemesinin bozulması nedeniyle T-hücre aktivasyonu üzerinde inhibitör etkilere sahiptir. CTLA-4 ayrıca, T hücreleri ile APC arasında stabil bir konjugat oluşumu için gerekli olan TCR aracılı “durma sinyalini” (yani, T hücresi hareketliliğinin durdurulması) tersine çevirerek T hücresi hareketliliğini arttırır. Böylece, CTLA-4, T hücreleri ve APC arasındaki temas süresini azaltır, MHC-peptid sunumunun etkinliğini azaltır ve otoimmüniteye karşı koruma sağlayan T hücresi aktivasyonu eşiğini yükseltir.
CTLA-4 aynı zamanda IL-2 reseptör alfa zincirinin (CD25) yüzey ekspresyonu ve FoxP3 intraselüler ekspresyonu ile karakterize edilen bir CD4+ hücre alt kümesi olan düzenleyici T hücrelerinde eksprese edilir. Treg’ler, bağışıklık baskılayıcı düzenleyiciler gibi davranır, kendi kendine toleransı korur ve T hücresi bağışıklığını baskılar. Treg yüzeyinde eksprese edilen CTLA-4’ün CD80/CD86 ile etkileşimi, APC’de, triptofanın katabolizmasında yer alan bir enzim olan indoleamin 2,3 deoksijenazın (IDO) up-regülasyonuna yol açan bir ters sinyali tetikler. IDO aktivitesindeki artış, lokal doku mikroçevresindeki triptofanı azaltır ve kinureninler olarak bilinen metabolik yan ürünlerin oluşumunu arttırır. Triptofan, T hücre proliferasyonu için gerekli olduğundan, IDO aktivitesinin uyarılması ve bunun sonucunda triptofan yıkımı, immünosupresyona neden olur. Ayrıca, kinureninler T hücrelerinde apoptozu indükler.
İpilimumabın klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkileri, temel olarak normal dokulara karşı artan bağışıklık tepkisi ile ilişkilidir. En yaygın advers etkiler arasında döküntü ve kaşıntı, kolit ve diyare, vitiligo, hipofiz, tiroid veya adrenal bezi içeren endokrinopatiler, hepatit ve üveit bulunur. İpilimumabın ilerlemiş melanomlu 1498 hastada tamamlanan 14 faz I-III çalışmasından elde edilen güvenlik verileri, hastaların %64,2’sinde advers etkilerin meydana geldiğini göstermiştir; gastrointestinal sistem ve derinin en yaygın advers reaksiyon bölgeleri iken, karaciğer ve endokrin bezleri daha az etkilenmiştir. Yayınlanmış çalışmaların çoğunda yaşamı tehdit eden yan etkiler ve ilaca bağlı ölümler (<%0,1) olarak bildirilmiştir. 2 yıllık takipten sonra, başlıca dermatolojik, gastrointestinal ve endokrin olmak üzere uzun süreli advers etkiler bildirilmiştir.
Kaynaklar
- Grazia Graziani, Lucio Tentori, Pierluigi Navarra. Ipilimumab: A novel immunostimulatory monoclonal antibody for the treatment of cancer, Pharmacological Research, Volume 65, Issue 1, 2012, Pages 9-22.
- Ipilimumab. Drugs R D. 2010;10(2):97-110.
