Metformin (Şekil 1), Tip II diyabetin tedavisinde kullanılan biguanid grubundan bir antihiperglisemik ajan ve birinci basamak farmakoterapidir. Metformin, tip II diyabette hipoglisemiye neden olmadan kan şekeri düzeyini düşürdüğü için antihiperglisemik bir ilaç olarak kabul edilir. Genellikle bir “insülin duyarlılaştırıcı” olarak tanımlanır ve insülin direncinde bir azalmaya ve plazma açlık insülin seviyelerinde klinik olarak anlamlı bir azalmaya yol açar. Metformin, hepatik glikoz üretimini azaltır, glikozun bağırsak emilimini azaltır ve hem periferik glikoz alımını hem de kullanımını artırarak insülin duyarlılığını artırır.
Bu ilacın iyi bilinen bir başka yararı da mütevazı kilo kaybıdır ve bu da onu obez tip II diyabet hastaları için etkili bir seçim haline getirir. Metformin ilk olarak 1972’de Kanada’da onaylandı ve 1995’te ABD’de FDA onayı aldı.
Şekil 1. Metformin: 3- (diaminometiliden)-1,1-dimetilguanidin.
Metformin, tip 2 diyabetin tedavisinde tek başına veya sülfonilüreler, tiyazolidindionlar, inkretin bazlı ilaçlar, sodyum glukoz kotransporter-2 inhibitörleri veya diğer hipoglisemik ajanlarla kombine halde kullanılabilen birinci basamak bir ajandır. Metformin, tedavi sırasında serum enzim yükselmeleri ile bağlantılı değildir ve kendine özgü klinik olarak belirgin akut karaciğer hasarının nadir görülen bir nedenidir.
Normal deneklerde tek bir doz intravenöz metformin kullanılan çalışmalar, metforminin idrarda değişmemiş ilaç olarak atıldığını ve hepatik metabolizmaya (insanlarda metabolit tanımlanmamıştır) veya safra atılımına uğramadığını göstermektedir.
Metformin karaciğerde veya gastrointestinal kanalda metabolize edilmez ve safra ile atılmaz. İnsanlarda ilacın hiçbir metaboliti tanımlanmamıştır.
Laktik asidoz, metformin tedavisi sırasında metformin birikimine bağlı olarak ortaya çıkabilen nadir fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Ortaya çıktığında, vakaların yaklaşık %50’sinde ölümcüldür. Bu nedenle, laktik asidoz riski, metformin alan hastalarda böbrek fonksiyonunun düzenli olarak izlenmesi ve minimum etkili metformin dozunun kullanılmasıyla önemli ölçüde azaltılabilir. Özellikle, yaşlıların tedavisine böbrek fonksiyonlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi eşlik etmelidir.
Alkol, metformin hidroklorür tabletleri, USP’nin laktat metabolizması üzerindeki etkilerini güçlendirdiği için metformin hidroklorür tabletleri, USP alırken hastalar akut veya kronik aşırı alkol alımına karşı uyarılmalıdır.
Metformin uzatılmış salımlı tabletten metformin emilim derecesi gıda ile birlikte verildiğinde yaklaşık % 50 oranında artmasına rağmen, gıdanın metformin üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Yüksek ve az yağlı yemekler, uzun süreli salımlı metforminin farmakokinetiği üzerinde benzer etkiler gösterir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin birikimi meydana gelebilir ve bu birikim nadiren ciddi, potansiyel olarak ölümcül bir metabolik hastalık olan laktik asidoz ile sonuçlanabilir.
Küresel çapta milyonlarca kişi tarafından kullanılan ve diyabet tedavisinde birinci tercih olan metformin, sadece kan şekerini düşürmekle kalmıyor; iltihaplanmayı azaltıyor, kanser büyümesini yavaşlatıyor ve COVID-19 gibi hastalıklarda olumlu etkiler gösteriyor. Yeni yapılan bir çalışmada, metformin, hücrelerin enerji üretim merkezi olan mitokondride kompleks I adlı bir bölümünü bloke ederek kan şekerini düşürdüğünü, bu etkinin, hastalığa neden olan hücreleri hedef alırken sağlıklı hücrelere zarar vermediğini göstermiştir. Çalışmada genetiği değiştirilmiş fareler kullanılarak, metformin’in kompleks I’i hedef alarak kan şekerini nasıl düşürdüğü kanıtlanmış, bu mekanizmanın aynı zamanda ilacın iltihaplanmayı azaltıcı ve antikanser etkilerini açıklayabileceğini,
bu bulgunun sağlık süresini uzatmaya yönelik yeni tedavi yaklaşımlarını destekleyebileceğini bildirmişlerdir.
Nobel ödüllü Otto Heinrich Warburg, kanser hücrelerinin yüksek oranda aerobik glikoz alımına sahip olduğunu ve kanser hücrelerinin yeni terapötik stratejiler uygulanabilecek ayırt edilebilir bir metabolik fenotipe sahip olduklarını vurgulamıştır (Warburg etkisi). Tümör gelişimi sırasında Warburg etkisini düzenleyen sinyal yolağını değiştiren metformin, kanser hücrelerinin enerji kaynaklarını ve çoğalmasını sınırlayarak ve glikoz metabolizmasını durdurarak fayda sağlamaktadır. Yüksek testosteron, östrojen ve androjen düzeylerinin meme kanseri ve meme kanserinin tekrarlama riski ile ilişkili olması nedeniyle, bir diğer mekanizma ise metformin ile insülin salınımının azaltılmasıyla seks hormonu biyoyararlanımının kısıtlanmasıdır. Mitojenik etkisiyle uyumlu olarak IGF-1, meme kanserleri dahil olmak üzere kanser hücrelerinde sıklıkla aşırı yüksek seviyelerde eksprese edilir. Metformin’in, hem in vitro hem de in vivo meme kanseri modellerinde IGF-1’i baskıladığı, bu baskılama sonucunda da PI3K ve mTOR sinyalizasyonlarında azalma gözlendiği bilinmektedir. Hem östrojen reseptörü ER(+), hem ER(-) meme kanseri hücre hatlarında metforminin hücre döngüsünün duraklatılmasına neden olduğu gösterilmiştir (Şekil 2)
Şekil 2. Metforminin kanser hücrelerinde önerilen moleküler etki mekanizması. Kısaltmalar: Akt, protein kinaz B; AMPK, AMP ile aktive edilen protein kinaz; Atg13, otofajiyle ilişkili protein 13; 4EBP1, eIF4E bağlayıcı ptotein, eIF4E, ökaryotik translasyon başlatma faktörü 4E; PI3K, fosfoinozitid 3-kinaz; p70S6K, ribozomal protein S6 kinaz; Rag GTPazı, Ras ilişkili GTPaz; REDD1, gelişim ve DNA hasarı yanıtlarında düzenlenir; TSC2, tüberoz skleroz kompleks proteini 2.
Yapılan araştırmalardan elde edilen sonuçlar, metforminin kanser önleme ve tedavisindeki yerini değerlendirmeye ve en yakın gelecekte hedef kanser süreçlerinde tanımlamaya izin verecektir.
Kaynaklar
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Metformin
Küçükgüzel ŞG. Glukoz ve önemi, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:185, s.12-13, 2020.
Küçükgüzel ŞG. Empaglifozin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:200, s.28-29, 2022.
Küçükgüzel ŞG. DDP-İnhibitörleri ve Sitagliptin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:203, s.50-51, 2022.
Yenmiş G., Metformin, Diyabet ve Meme Kanseri Üçgeni. Tıp Fakültesi Klinikleri 3 (2), 2020 ,55-64.
Kasznicki J, Sliwinska A , Drzewoski J, Metformin in cancer prevention and therapy, Ann Transl Med 2014;2(6):57.
