Son yıllarda yapılan çalışmalar, nörodejenerasyonla ilişkili enflamatuvar süreçleri hedef alan tedavi yaklaşımlarına olan ilgiyi yeniden canlandırmıştır. Özellikle Alzheimer hastalığında nonsteroid antienflamatuvar ilaçların (NSAID) potansiyel kullanımı konusunda yoğun bir çalışma yapılmakatadır. NSAID’ler, ağrı, ateş ve enflamasyonun tedavisi için kullanılan ilaçlardır.
Etkileri siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2’nin (COX-2) enzimatik aktivitesini inhibe edip, prostaglandin sentezinin baskılanmasına yol açar. COX-1 ve COX-2 için seçicilik, COX-seçici olmayan bileşiklerden (örn.
ibuprofen, naproksen) COX-2 seçici ilaçlara (örn. selekoksib, rofekoksib, nimesulid) kadar değişen farklı NSAID’ler arasında değişkenlik gösterir. Epidemiyolojik çalışmalar, NSAID’lerin uzun süreli kullanımının Alzheimer riskini azalttığını, bunama başlangıcını geciktirdiğini, ilerlemesini yavaşlattığını ve bilişsel semptomların şiddetini azalttığını göstermektedir. Hücresel ve moleküler düzeylerde, Alzheimer hastalarının beyninde çeşitli enflamatuvar süreçler gözlemlenmiş olup, bunlar çoğunlukla AD’nin ana nöropatolojik lezyonları olan h-amiloid (Ah) plaklar ve nörofibriler yumaklar (NFT) ile ilişkilidir. Özellikle, enflamatuvar hücreler, yani astrositler ve mikroglia, Ah plakları ve tau patolojisinden etkilenen beyin bölgelerinde aktive olur; enflamatuvar moleküller ve tamamlayıcı sistemin aktive edilmiş ürünleri amiloid plaklarla ilişkili sitokinler, kemokinler, oksijen serbest radikalleri ve reaktif azot türleri dahil olmak üzere pro- ve anti- enflamatuvar mediatörlerin doku seviyeleri değişiyor.
Amiloid plaklar, h-amiloid öncü proteininden (hAPP) türetilen heterojen Ah peptidlerinin bir araya getirilmiş bir popülasyonunu içerir. Tam uzunluktaki hAPP, baskın Ah türü olan Ah40 ve daha az yaygın ancak oldukça amiloidojenik bir varyant olan Ah42’yi üretmek için β- ve γ-sekretaz aktiviteleriyle proteolitik bölünmelere uğrar.
Bu amiloid üreten aktivitelere ek olarak, tam uzunluktaki hAPP, Ah bölgesi içinde parçalanan α- sekretaz adı verilen bir enzimatik aktivite tarafından alternatif işleme tabi tutulur. Bu parçalanma, hücre dışında çözünür bir parçayı (shAPPa) serbest bırakır ve Ah oluşumunu engeller. Bilimsel çalışmalarda, hepsi olmasa da birkaç NSAID grubu ilacın, doğrudan hAPP ve Ah metabolizmasını ve salgılanmasını düzenlediğini göstermektedir. Özellikle, flurbiprofenin, rasemik formda veya iki enantiyomeri olan R- ve S-izomerlerinin, HEK293 ve H4 hücrelerinde Ah42’yi seçici olarak azalttığı , ayrıca nöronal kültürlerde Ah40 ve Ah42’nin salgılanmasını azalttığı, ancak Notch bölünmesini veya hAPP C-terminal parçalarını etkilemediğini tespit edilmiştir. Optik izomerlik, molekülün asimetrisi nedeniyle, optikçe aktif olan, iki boyutlu yapıları aynı fakat farklı 3 boyutlu konfigürasyon gösteren maddeleri ifade eder. Bu asimetri nedeniyle, asimetrik karbon (kiral karbon=şiral karbon) söz konusudur. Dört farklı grup taşıyan karbon atomuna asimetrik karbon, böyle bir atoma da kiral merkez denir. Stereoizomerlerin ortaya çıkmasına bu karbon neden olur. Kiral molekülün ayna görüntüsü ile kendisi üst üste çakıştırılamaz. Bir molekülün kendisi ile ayna görüntüsü üst üste çakışmıyorsa, kendisi ile ayna görüntüsünün oluşturduğu bu molekül çiftine enantiyomer çifti denir.
Tarenflurbil (Şekil 1), R-flurbiprofen, rasemik flurbiprofenin enantiyomerlerinden biridir. Önerilen terapötik konsantrasyonlarda, bu molekül anti-enflamatuvar etkiden yoksundur ve COX-1 veya COX- 2 enzimlerini inhibe etmez.Arilpropiyonik asit türevi NSAID ilaçların S-enantiyomerleri güçlü COX inhibisyonu yaparken, R enantiyomerleri neredeyse hiç COX inhibitör aktivitesi göstermez. Flurbiprofen R-enantiyomerinin %1,5 gibi küçük bir bölümü S-formuna yani S-flurbiprofene biyolojik olarak dönüştürülür (biyoinversiyon). Bu bileşik COX inhibitör aktivitesi göstermese de, çalışmalar bu ilacın Alzheimer hastalığındaki amiloid plaklarının ana bileşeni olan beta amiloid seviyelerini güçlü bir şekilde azalttığını göstermiştir ve bu nedenle bu ilaca terapötik bir ajan olarak ilgi duyulmuştur. Hafif Alzheimer hastalığı olan hastalarda üzerinde araştırma yapılan bir ilaçtır. İnsan hücre kültürlerinde ve hayvan modellerinde toksik peptit amiloid beta 42 (Aβ42) seviyelerini düşüren seçici bir amiloid düşürücü ajandır (SALA). Aβ42, Alzheimer hastalığı hastalarının beyinlerinde nörotoksisite ve amiloid plak gelişiminin birincil başlatıcısıdır.
Şekil 1. R-Flurbiprofen (Tarenflurbil): (2R)-2-(2-fluoro-[1,1′-bifenil]-4-il)propanoik asit.
Tarenflurbil, c-Jun N terminal kinazını aktive eder, AP-1’in DNA’ya bağlanmasını artırır ve siklin D1 ekspresyonunu aşağı düzenler, bunun sonucunda hücre döngüsünün G1 fazında tümör hücrelerinin durması ve apoptoz meydana gelir. Bu ajan ayrıca tümör hücrelerine karşı bağışıklık tepkisini uyaran hızlı yanıt transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa B’nin ekspresyonunu da etkiler. R- flurbiprofen COX enzimini inhibe etmez. Birkaç yıl boyunca, Alzheimer hastalığının tedavisi olarak potansiyelini araştırmak amacıyla Myriad Genetics tarafından ilaç için araştırmalar ve denemeler yürütüldü. Şirketin Haziran 2008’de yaptığı duyuruyla Alzheimer hastalığı için ilacın geliştirilmesi durdurulmuştur.
Myriad Genetics 2005 yılında, Flurizan’ın yani R-flurbiprofen kullanan şimdiye kadarki en büyük Alzheimer ilaç tedavisi çalışması Faz II klinik çalışmasının sonuçlarını bildirmiştir. Hastalar, bir yıl boyunca günde iki kez plasebo, 400 veya 800 mg R-flurbiprofen alan üç tedavi grubuna ayrıldı. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, ilacın iyi tolere edildiğini ve hafif Alzheimer hastalığı olan hastalarda günde iki kez 800 mg dozla olumlu eğilimler gözlemlendiğini gösterdi. Myriad Genetics firması, 5 Mart 2007’de iki yıllık denemenin nihai sonuçlarını bildirmiş ve bu 80 hastanın %42’sinin, plasebo alan hastaların tipik %10’una kıyasla, biliş, çalışma ortamı ve günlük yaşam aktiviteleri olmak üzere üç etkinliğin birinde veya daha fazlasında iyileşme veya düşüş olmadığını göstermiştir. Bir Faz III klinik çalışması, hafif Alzheimer hastalığı olan 1800 hastada 18 ay boyunca günde iki kez 800 mg R- flurbiprofeni plaseboya kıyasla değerlendirilmiş, bu ikinci deneme Şubat 2008’de sonuçlanmıştır.
Hafif Alzheimer hastalığı olan yaklaşık 1.700 hastanın 18 ay boyunca Flurizan veya plasebo ile tedavi edildiği Faz III testlerinden sonra Myrial Genetics, ilacın düşünme yeteneğini veya hastaların günlük aktivitelerini gerçekleştirme yeteneğini plasebo alan hastalardan önemli ölçüde daha fazla iyileştirmediği sonucuna varmıştır. Myriad’ın CEO’su Peter Meldrum, 30 Haziran 2008’de şirketin artık R-flurbiprofen (Flurizan © ) geliştirmeyeceğini duyurmuştur.
Kaynaklar
Tarenflurbil | C15H13FO2 | CID 92337 – PubChem
Laura Gasparini, Ennio Ongini , Donna Wilcock, David Morgan Activity of flurbiprofen and
chemically related anti-inflammatory drugs in models of Alzheimer’s disease . Brain Research
Reviews 48 (2005) 400–408
Eriksen JL, Sagi SA, Smith TE, et al. (August 2003). “NSAIDs and enantiomers of flurbiprofen target
γ-secretase and lower Aβ42 in vivo”. J. Clin. Invest. 112 (3): 440–9. doi:10.1172/JCI18162.
Morihara T, Chu T, Ubeda O, Beech W, Cole GM (November 2002). “Selective inhibition of Aβ42
production by NSAID R-enantiomers”. J. Neurochem. 83 (4): 1009–12. doi:10.1046/j.1471-
4159.2002.01195.x
Gordon K Wilcock, Sandra E Black, Suzanne B Hendrix, Kenton H Zavitz, Edward A Swabb, Mark A
Laughlin. Effi cacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomised
phase II trial. Lancet Neurol 2008; 7: 483–93DOI:10.1016/S1474-4422(08)70090-5.
