Glukoz ve önemi, Tip-1, Tip-2 diyabet ve kullanılan ilaçlar metformin ve gündemde olan sodyum glikoz ortak taşıyıcı (ko-transporter) 2 (SGLT-2) inhibitörleri empagliflozin ve DDP-inhibitörleri ve sitagliptin konularından Eczacı dergisinin 185, 200, 203 ve 232. sayılarında bahsetmiştim.
Tip-2 diyabetes mellitus (DM), özellikle kilo sorunları ve kan şekeri kontrolü ile ilgilenen kişiler için kritik öneme sahiptir. İyi bir diyabet yönetimi stratejisi, sağlıklı kilo kaybı ile başlar. Fazla kiloya sahip olan tip-2 diyabetli kişilerde vücutlarının insülin üretimine karşı tepkisi azaldığında kan şekeri seviyelerinde dengesizlik ortaya çıkar. Bu nedenle, kilo kaybı, kan şekeri kontrolünü iyileştirme yolunda önemli bir adımdır.
Son yıllarda sağlık dünyasında dikkat çeken GLP-1 (Glukagon Benzeri Peptid-1) reseptör agonistleri olarak adlandırılan bir ilaç sınıfı gündeme oturmuştur. Özellikle diyabet ve kilo yönetimi tedavisinde kullanılan bu ilaç grubu, insülin seviyelerini düzenlemek ve açlık hissini kontrol altına almak için etkili bir seçenektir. GLP-1, insülin sekresyonunu, mide boşalmasını yavaşlatmayı ve tokluk glukagon sekresyonunu azaltmayı içeren birkaç farklı mekanizma yoluyla glisemik kontrolü destekleyen fizyolojik bir hormondur. Glikozun homeostazı, pankreasın beta hücreleri tarafından salgılanan insülin ve amilin gibi hormonlara bağlıdır.
Semaglutid, Danimarka orijinli bir şirket olan Novo Nordisk tarafından Tip 2 DM tedavisi için geliştirilen bir ilaçtır. Bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti olarak, insülin üretimini artırarak kan şekeri seviyesini düşürür. Novo Nordisk’teki bir araştırma ekibi tarafından 2012 yılında liraglutid’in daha uzun süre etkili bir alternatifi olarak keşfedilmiştir. Klinik denemelere 2015 yılında başlanmış ve 2016’da Faz-3 çalışmaları tamamlanmıştır.
Semaglutid (Şekil 1), Tip 2 DM tedavisinde diyet ve egzersizle birlikte tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde kullanılan insan glukagon benzeri peptid-1’in (GLP-1) rekombinant DNA tarafından üretilen bir polipeptit analoğudur. Semaglutid, her zaman düşük kalorili bir diyet ve artan fiziksel aktivite ile kullanılmak üzere tasarlanmış olup, Tip-2 DM teşhisi konan yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirdiği, obezitesi olan veya en az bir kiloyla ilgili durumu (yüksek tansiyon, tip 2 diyabet veya yüksek kolesterol gibi) olan aşırı kilolu yetişkinlerde kronik kilo yönetimi için endikedir. Semaglutid gibi, bu hormonun analogları, pankreas adacık hücrelerini uyararak ve glukagon sekresyonunu azaltarak insülin sentezini uyarır. GLP-1 reseptörüne seçicilik ile doğrudan bağlanırlar ve kan şekerini glikoza bağımlı bir şekilde azaltan çeşitli faydalı aşağı akış etkilerine neden olurlar.
Şekil 1. Semaglutid’in kimyasal yapısı.
Semaglutid, HbA1c, sistolik kan basıncı ve vücut ağırlığını azaltır. Üç aylık tedavi sonrasında, semaglutid’in insülin üretimini artırarak ve glukagon sekresyonunu azaltarak (normalde kan şekerindeki artışlarla ilişkilidir) açlık ve tokluk glikozunu azalttığı tespit edilmiştir. Semaglutid ayrıca açlık trigliseritlerini ve VLDL kolesterolünü düşürerek kardiyovasküler sağlık üzerinde faydalı etkiler gösterir. Bu amaçla yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan ve obezite veya aşırı kilolu yetişkinlerde önemli advers kardiyovasküler olay (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme) riskini azaltmak için de kullanılır. Hiperkolesterolemide, semaglutidin bağırsak geçirgenliğinin azalması ve inflamasyonun azalması yoluyla aterosklerozun ilerlemesini azalttığına inanılmaktadır.
Semaglutid, peptit omurgasında parçalanır, ardından yağ asidi zincirinin β-oksidasyonu gelir. Doğal olarak oluşan GLP-1, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) ve insan dokularında her yerde bulunan diğer enzimler tarafından hızla metabolize edilir. Kimyasal yapı modifikasyonları, semaglutid’i gastrointestinal DPP-4 enzimleri tarafından enzimatik bozunmaya daha az duyarlı hale getirir. Yavaş ve yoğun bir şekilde metabolize edilir, uygulanan dozun yaklaşık %83’ü plazmada değişmemiş ilaç olarak ölçülür. Nöral endopeptidaz (NEP), bu ilacı metabolize eden başka bir enzimdir. DPP-4, semaglutid’i inaktive eder, N-terminal segmentini keserken, NEP peptit bağlarını hidrolize eder. İnsan plazmasında altı farklı semaglutid metaboliti tanımlanmıştır. P3 adı verilen ana metabolit, alınan bir dozun yaklaşık %7,7’sini oluşturur. Bu ilaç esas olarak böbrekler tarafından temizlenir ve hem idrar hem de dışkı ile atılır. Ana eliminasyon yolu, yutulan radyoaktif işaretli bir dozun %53’üne karşılık gelen idrardır ve %18,6’sı dışkıda bulunur. Yüzde 3,2 gibi daha küçük bir miktarın ise solunduğu tespit edildi.
Semaglutid, plazma albüminine yüksek afinite ile bağlanır ve yüksek düzeyde ilaç stabilitesine neden olur . Yüzde 99’dan fazla albümine bağlıdır. Semaglutid’in en önemli özelliklerinden biri, 168 saatlik uzun yarı ömrüdür. Uzun yarı ömür, albümin bağlanmasına atfedilir. Bu, böbrek klirensini düşürür ve semaglutid’i metabolik olarak bozulmadan korur.
Oral veya deri altı semaglutid ile aşırı doz durumunda, gözlenen belirtilere göre uygun destekleyici önlemlerin alınması gerekir. Zehir kontrolü veya bir toksikolog ile konsültasyon önerilir. Semaglutid’in uzun yarı ömrü nedeniyle, uzun bir gözlem ve tedavi süresi gerekli olabilir.
İlacı deri altından alan annelerin sütünde semaglutid tespit edilmediği, anne sütüyle beslenen bebeklerde hiçbir yan etki yaşanmadığı bildirilmiş olup, hamile kalmayı zorlaştırıp zorlaştırmayacağı bilinmemektedir.
Semaglutid, tedavisine atfedilen yayınlanmış bir hepatotoksisite raporu yoktur. Kemirgenlerde medüller tiroid hücreli karsinoma neden olduğu gösterilmiştir. İnsanlar için klinik önemi bilinmemekle birlikte, FDA bu ilacın kişisel veya ailede medüller tiroid karsinomu öyküsü olanlarda uygulanmamasını tavsiye etmektedir. Semaglutid, ayrıca pankreatit ve dehidrasyon riski taşır. Hastalar, semaglutid kullanırken sırta yayılan karın ağrısı durumlarında derhal tıbbi yardım almaları önerilir. Bu ilaç mide boşalmasını geciktirdiğinden, oral yoldan uygulanan diğer ilaçların etkinliğini veya yan etkilerini izlemek önemlidir.
* GLP-1 agonistleri kan şekerini düşürür ve hipoglisemiye neden olabilir. Hipoglisemi riski, artan dozlarla ve semaglutid sülfonilüreler, metformin veya insülin gibi diğer anti-hiperglisemik ilaçlarla birlikte uygulandığında önemli ölçüde artar. Semaglutid diğer kan şekeri düşürücü ajanlarla birlikte kullanıldığında, kayda değer bir hipoglisemi riski vardır.
* Semaglutid, kontrendike oldukları için diğer GLP-1 reseptör agonistleri veya tirzepatid ile birlikte kullanılmamalıdır.
* Semaglutid, sülfonilüreler gibi insülinler veya insülin sekretagogları ile birlikte uygulandığında, hipoglisemi riskini azaltmak için bu ilaçların dozunun azaltılması önerilir.
* Semaglutidin hipoglisemik etkilerini artırma potansiyeline sahip ilaçlar arasında beta-blokerler, monoamin oksidaz inhibitörleri, androjenler, kinolonlar, salisilatlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve diğer antidiyabetik ilaçlar bulunur.
* Semaglutidin terapötik etkilerini azaltabilecek ilaçlar arasında furosemid, tiyazid diüretikleri ve ritodrin bulunur.
* Semaglutid, levotiroksin serum konsantrasyonlarını artırabilir.
Bununla birlikte, semaglutid, diyet ve egzersizle kontrol edilmeyen diyabet için uygun bir birinci basamak ilaç değildir. Tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için tasarlanmamıştır.
KAYNAKLAR
Küçükgüzel ŞG. Glukoz ve önemi, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:185, s.12-13, 2020.
Küçükgüzel ŞG. Empaglifozin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:200, s.28-29, 2022.
Küçükgüzel ŞG. DDP-İnhibitörleri ve Sitagliptin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:203, s.50-51, 2022.
Küçükgüzel ŞG. Metformin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:232, s.24-25, 2025.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Semaglutide
Lene Jensen , Hans Helleberg , Ad Roffel , Jan Jaap van Lier , Inga Bjørnsdottir , Palle Jacob Pedersen , Everton Rowe , Julie Derving Karsbøl , Mette Lund Pedersen. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species, European Journal of Pharmaceutical Sciences 104 (2017) 31–41, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2017.03.020
