Alzheimer hastalığı (AD), bunamanın en yaygın nedeni olup, beyinde amiloid plaklar ve nörofibriler yumak şeklinde protein birikiminin ortaya çıkmasıyla başlayan ve zamanla beyin hücrelerinin ölmesine ve beynin küçülmesine neden olan bir beyin hastalığıdır. Beyin hücrelerinin yavaş yavaş ölmesi nedeniyle hafıza kaybı, düşünme yeteneğinde azalma, kafa karışıklığı, konuşurken geveleme ve algılama bozukluğu gibi belirtilerle kendini gösterir.
Unutkanlık belirtisi ile öne çıkan Alzheimer hastalığı, ilerleyen aşamalarda kişinin günlük basit faaliyetlerini ve görevlerini yapmasına engel olur. Çoğunlukla unutkanlıkla kendisini gösteren Alzheimer hastalığının 65 yaşında görülme sıklığı %1 iken, bu oran 80’li yaşlarda %30’a yükselir ve yaş ilerledikçe risk artar.
Kişileri çeşitli evrelerde etkileyen Alzheimer hastalığının seyri ilerledikçe kişi artık günlük faaliyetlerinde çok zorlanmaya başlar. Hastalığın sonlarına doğru beyin hücreleri neredeyse tamamen yok olma noktasına gelmiştir. Bu durum aynı zamanda diğer organları da işlevsiz hale getirir.
Alzheimer, hafif, orta ve ileri olmak üzere üç evreyi içerir. Evreler, hastalık semptomlarının şiddetine göre sınıflandırılır. Alzheimer başlangıcı, özellikle yeni öğrenilen bilgilerin; örneğin son gidilen yerlerin, güncel olayların ya da yeni tanışılan kişi isimlerinin unutulması ile belirgindir. Orta evre Alzheimer, uzun süren bir aşamadır ve hasta uzun yıllar bu evrede kalabilir. Orta evre Alzheimer hastaları, bakıma ve yardıma ihtiyaç duyabilir. İleri evre Alzheimer, hastalığın son aşamasıdır ve bu aşamada demans şiddetlenir. Hasta, bu evrede mutlaka bakıma ihtiyaç duyar. Alzheimer hastalığına yaşın ilerlemesi, genetik faktör, kafa travmaları, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, Down sendromu, uzun yıllar süren kronik uykusuzluk, aşırı sigara ve alkol tüketimi, yüksek tansiyon ve kolesterol gibi etkenler neden olabilir.
Alzheimer hastalarında başlayan unutkanlığın şiddeti zamanla artar, hastalar kelimeleri bulmakta zorlanır, tarihleri unutur, eşyaların yerini hatırlayamaz, karar vermede güçlük çeker, konuşurken geveler ve en önemlisi de en yakın tanıdıklarını dahi hatırlayamazlar. Bunlar en yaygın Alzheimer belirtileri arasındadır.
Nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) homeostazı, oksidatif strese, DNA hasarına, nöroinflamasyona, kan-beyin bariyeri (BBB) bozulmasına, bozulmuş hipokampal nörogeneze, sinaptik plastisite eksikliklerine ve nörodejenerasyona karşı hücresel direnç için merkezi öneme sahiptir.
Önceki çalışmalar, Alzheimer modellerinde NAD+ tükenmesini ve NAD+ öncül takviyesi ile patolojinin kısmi olarak hafifletilmesini bildirmektedir. Bununla birlikte, NAD+ öncülleri kanseri destekleyen fizyolojik üstü NAD+ seviyeleri de üretebilir. Bu nedenle, fizyolojik NAD+ homeostazının korunması kritik öneme sahiptir.
Burada, NAD+ homeostazını fizyolojik üstü seviyeler üretmeden geri kazandıran nöroprotektif bir bileşik olan P7C3-A20 (Şekil 1) aracılığıyla NAD+ homeostazının farmakolojik olarak geri kazandırılmasının, ileri Aβ ve tau kaynaklı Alzheimer modellerinde bilişsel eksiklikleri ve nöropatolojiği tersine çevirdiği ile ilgili çalışmalar mevcuttur.
Şekil 1. P7C3-A20 molekülünün kimyasal yapısı: N-[3-(3,6-dibromo-9H-karbazol-9-il)-2-fluoropropil]-3-metoksianilin.
Alzheimer tablosunun tersine çevrilmesiyle düzeltilen beyin, insandaki Alzheimer hastalığı ile örtüşen transkriptomik değişikliklerle birlikte, bu hastalığa karşı beyin direncini korumak ve geri kazandırmak için potansiyel mekanizmalara ve terapötik hedeflere sahiptir.
Alzheimer hastalığı için uygulanan çeşitli gelişmiş modellerde bilişsel iyileşme ve patolojik tersine çevrilmeye ilişkin bu bulgular, hastalık ilerlemesinin değiştirilebilir olduğunu ve azalmış beyin direnci tarafından yönlendirildiğini, erken bilişsel bozukluğun ise yalnızca sabit nöron kaybından değil, nörodejenerasyonu teşvik eden süreçlerden kaynaklandığını desteklemektedir.
NAD+ homeostazının normalleştirilmesi gibi beyin direncini geri kazandıran terapilerin, AD ve ilgili demansların önlenmesi ve tersine çevrilmesi için klinik değerlendirme yapılan çalışmalar mevcuttur.
Bilim insanları bu çalışmada, hücresel metabolizma için hayati önem taşıyan ancak yaşla birlikte azalan NAD+ molekülüne odaklanmıştır. Alzheimer hastalarında NAD+ seviyelerinin ciddi oranda düştüğü bilinmektedir.
İnsan ve fare AD’si arasında korunan moleküler yapılar tanımlanmış ve NAD+ homeostazının bozulmasının büyüklüğünün fare ve insan AD’sinde patoloji ve semptom şiddetiyle ilişkili olduğunu gösterilmiştir. Alzheimerin nöropatolojisinde (NDAN) bol miktarda amiloid plak birikir ancak bilişsel olarak beyin sağlam kalır. Alzheimerin nöropatolojisinde beyinlerinin korunmuş NAD+ homeostazıyla uyumlu transkripsiyonel profiller sergilediğini ve P7C3-A230’un NAD+ homeostazını geri kazandırdığını ve oksidatif strese maruz kalmış insan beyin mikrovasküler endotel hücrelerinde (HBMVEC’ler), kan-beyin bariyerinin önemli bir bileşeninde, oksidatif hasarı ve mitokondriyal disfonksiyonu önlediğini, insan ve farelerde Alzheimer hastalığında 46 korunmuş protein değişikliği tespit edildiği yapılan çalışmada bildirilmiştir.
Araştırmacılar deneyde, genetik olarak Alzheimer’a yatkın hale getirilmiş ve hastalığın ileri evresini yaşayan (6 aylık) fareleri kullanmış, P7C3-A20 bileşiğinin enjekte edilmesinin ardından farelerin bilişsel yeteneklerinin tamamen geri geldiği ve beyin fonksiyonlarının normale döndüğü bildirilmiştir. Aynı tedavi, hastalığın henüz başlamadığı 2 aylık farelere uygulandığında ise Alzheimer gelişiminin tamamen önlendiği tespit edilmiştir.
Araştırma ekibi, P7C3-A20 bileşiği sayesinde beyindeki enerji dengesini ve NAD+ seviyelerini yeniden düzenleyerek, hastalığın yol açtığı plak oluşumlarını ve hücresel çöküşü tersine çevirmeyi başardığını bildirilmişlerdir. Araştırma ekibi, NAD+ seviyelerini artırmak için piyasada reçetesiz satılan takviyeler konusunda da ciddi uyarılarda bulundu.
Araştırmacılar, çalışmada internet üzerinden kolayca ulaşılabilen bazı NAD+ artırıcı kimyasalların toksik seviyelere ulaşarak kanser riskini artırabileceğine dikkat çekmiştir. P7C3-A20 bileşiğinin ise bu riski taşımayan, daha güvenli alternatif bir yol sunduğu belirtilmiştir. Çalışma gurubu, bir sonraki aşamada insan klinik deneylerine başlamayı hedeflemektedir.
Kaynaklar
Kalyani Chaubey, Edwin Va´ zquez-Rosa, Sunil Jamuna Tripathi, Min-Kyoo Shin,Youngmin Yu, Matasha Dhar, Suwarna Chakraborty, Mai Yamakawa, Xinming Wang, Preethy S. Sridharan, Emiko Miller, Zea Bud, Sofia G. Corella,Sarah Barker, Salvatore G. Caradonna, Yeojung Koh, Kathryn Franke, Coral J. Cintro´ n-Pe´rez, Sophia Rose, Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain , Cell Reports Medicine (2025), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535.
