Eczacı Dergisi’nin 206. sayısında Lösemi ve Dasatinib, 217. sayısında da Akut Miyeloid Lösemi ve Daunorubisin, hakkında bilgi vermiştim. Bu sayıda da akut miyeloid lösemi ve meningeal lösemi de kullanımı söz konusu olan Sitarabin hakkında bilgi vermek istedim.
Sitarabin (Şekil 1), sitozinin D-arabinofuranoz’a beta-N(1)-glikozit bağı yoluyla bağlandığı bir pirimidin nükleozitidir. Esas olarak löseminin, özellikle de akut lenfoblastik olmayan löseminin tedavisinde kullanılan sitarabin, DNA sentezini inhibe eden antimetabolit etkili bir antineoplastik ajandır. Ayrıca, antiviral ve immün baskılayıcı özelliklere de sahiptir. Bir beta-D-arabinosid, bir pirimidin nükleozidi ve bir monosakkarit türevidir.
Şekil 1.
4-Amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)oksolan-2-il]pirimidin-2-on.
Sitarabin, akut miyeloid lösemi ve meningeal lösemi dahil olmak üzere çeşitli lösemi formlarının tedavisinde kullanılan antineoplastik bir antimetabolittir. Antimetabolitler, DNA’nın yapı taşları haline gelen pürin veya pirimidin kılığına girer. Bu maddelerin (hücre döngüsünün) “S” fazı sırasında DNA’ya katılmasını önleyerek normal gelişmeyi ve bölünmeyi durdururlar. Sitarabin hücre içinde aktif trifosfat şekline (sitozin arabinosid trifosfat) metabolize edilir. Bu metabolit daha sonra alfa-DNA polimerazın inhibisyonu, beta-DNA polimeraz üzerindeki etki yoluyla DNA onarımının inhibisyonu ve DNA’ya entegre edilmesi de dahil olmak üzere birçok mekanizmayla DNA’ya zarar verir. İkinci mekanizma muhtemelen en önemlisidir. Sitotoksisite, hücre döngüsünün S fazı için oldukça spesifiktir.
Sitarabin, doğrudan DNA hasarı ve DNA’ya dahil olma yoluyla etki eder. Sitarabin, kültürde çoğalan çok çeşitli memeli hücrelerine karşı sitotoksiktir. Öncelikle DNA sentezi (S-fazı) geçiren hücreleri öldürerek ve belirli koşullar altında hücrelerin G1 fazından S-fazına ilerlemesini bloke ederek hücre fazı özgüllüğü sergiler. Etki mekanizması tam olarak anlaşılmamasına rağmen sitarabinin DNA polimerazın inhibisyonu yoluyla etki ettiği görülmektedir. Sitarabinin hem DNA hem de RNA’ya sınırlı ama anlamlı bir şekilde dahil olduğu da rapor edilmiştir.
Sitarabin, hızlı deaminasyon nedeniyle ağız yoluyla etkili değildir, gastrointestinal sistemde oral dozun %20’den azı emilir. Bu nedenle, sitarabin lipozom enjeksiyonu, beyin omurilik sıvısına (BOS) doğrudan uygulama için tasarlanmış aktif bileşen sitarabininin sürekli salınan bir formülasyonudur. Beyin omurilik sıvısında sürekli intravenöz infüzyon veya intratekal enjeksiyon sonrasında elde edilen düzeyler beyinde daha uzun süre korunur. Sitarabinin lipozomal formülasyonu, sitarabin ile karşılaştırmalı olarak incelenmiş, farmakokinetiği açısından önemli farklılıklar gösterdiği görülmüştür. Lipozom formülasyonunun karaciğer, dalak, böbrek, akciğer ve kalpte dağılımının daha geniş olduğu ve sitarabin metabolizması üzerinde koruyucu etki gösterdiği tespit edilmiştir.
Sitarabin hücre içinde fosforilasyon yoluyla aktif bir forma olan nükleotid sitarabin trifosfata (ara-CTP, sitozin arabinosid trifosfat) dönüştürülür. Sitarabinin kesin etki mekanizması/mekanizmaları tam olarak aydınlatılmamış olmasına rağmen, sitarabin trifosfatın fizyolojik substrat olan deoksisitidin trifosfat ile rekabet ederek DNA polimerazı inhibe ettiği ve bunun sonucunda DNA sentezinin inhibisyonuna yol açtığı görülmektedir. Sınırlı olmasına rağmen sitarabin trifosfatın DNA ve RNA’ya dahil edilmesi de ilacın sitotoksik etkilerine katkıda bulunabilir.
Sitarabin, karaciğer ve böbreklerde hızla inaktif 1--D-arabinofuranosilurasile (urasil arabinosid, ara-U) dönüşür. İntravenöz olarak uygulanan dozun çoğu 24 saat içinde idrarla atılır.
Sitarabin aynı zamanda plasentayı da geçmektedir. Sitarabinin farmakokinetiği hastadan hastaya önemli ölçüde değişir.
Akut miyeloid lösemili hastaların tedavisinde antifungal profilaksi indüksiyonun önemli bir bileşeni olup, azol grubu antifungal ajanlar bu bağlamda giderek daha fazla kullanılmaktadır. Sitarabin CYP 450 3A4’ün bir substratıdır. Sitarabin, itrakonazol ve kaspofungin CYP 450 3A4’ü inhibe eder..
Sitarabinin hızlı deaminasyonu nedeniyle, deamine edilemeyen ve daha iyi farmakokinetik parametreler sergileyen, hızlı bozunma ve eliminasyona karşı etkili formülasyonlar, türevler ve ilacın farmasötik olarak kapsüllenmesini içeren yöntemler araştırılmaktadır.
Kaynaklar
- Küçükgüzel ŞG. Lösemi ve Dasatinib, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:206, s.14-15, 2022.
- Küçükgüzel ŞG. Akut Miyeloid Lösemi ve Daunorubisin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:217, s.18-19, 2023.
- Hussein I. El-Subbagh and Abdullah A. Al-Badr, Cytarabine, Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology, Volume 34 ,37-113, ISSN 0099-5428, DOI: 10.1016/S0099-5428(08)00002-6, 2009 Elsevier Inc.
- Cytarabine | C9H13N3O5 | CID 6253 – PubChem (nih.gov)
