İnfluenza ani başlayan, genellikle kendi kendini sınırlayan ateşli bir solunum yolu hastalığına neden olan, önemli oranda hastalık ve ölüme neden olan bulaşıcı bir hastalıktır. Etkeni, Orthomyxoviridae ailesinde yer alan ve majör antijenik özelliklerine göre influenza A, influenza B ve influenza C olmak üzere üç ayrı tipe ayrılan influenza virüslerdir. İnsanlarda en sık hastalık yapan tipler ise influenza A ve B’dir. İnfluenza, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), menenjit, ensefalit ve benzeri yaşamı tehdit eden ciddi klinik tablolara da yol açabilir.
Yeni influenza A virüsü enfeksiyonu, şu anda dünya çapında insanlar arasında dolaşan mevsimsel influenza A virüslerinden (alt tipler A(H1N1pdm09) ve A(H3N2) virüsleri) antijenik ve genetik olarak farklı bir influenza A virüsüyle insan enfeksiyonunu ifade eder. Yeni influenza A virüsleri hayvansal kökenlidir; örneğin yüksek patojenik kuş gribi A(H5N1) virüsü; diğer kuş gribi A(H5) virüsü alt tipleri; kuş gribi virüsü alt tipleri A(H6), A(H7), A(H9) ve A(H10); ve insanlarda varyant influenza A virüsü enfeksiyonlarına neden olabilen bazı domuz ilişkili influenza A virüsleri (örn. A(H1N1v), A(H1N2v), A(H3N2v)) bu gruba dahildir. Kuş veya domuz kökenli olanlar gibi influenza A virüsleri, belirli koşullarda bir influenza pandemisine neden olma potansiyeline sahiptir. Bazı yeni influenza A virüslerinin daha büyük bir pandemi tehdidi oluşturduğuna ve halk sağlığı yetkilileri için diğerlerinden daha fazla endişe verici olduğuna inanılmaktadır, çünkü bu virüsler halihazırda ciddi insan hastalıklarına ve ölümlere yol açmış, ayrıca kişiden kişiye sınırlı ölçüde yayılım gösterebilmiştir. Ciddi bir pandemiye neden olma potansiyelleri nedeniyle özellikle endişe verici olan yeni influenza A virüslerine örnek olarak kuş gribi A(H5N1) ve kuş gribi A(H7N9) virüsleri verilebilir. Bu kuş gribi A virüsleri sporadik insan enfeksiyonlarına ve bazı sınırlı ancak sürekli olmayan kişiden kişiye yayılımlara neden olmuştur. Bazı enfeksiyonlar insanlarda kritik hastalıklara ve ölümlere yol açmıştır. Son derece patojenik kuş gribi A(H5N1) virüsü, küresel olarak yabani kuşları enfekte eder ve kümes hayvanı sürüleri ve arka bahçe kuş sürüleri arasında sporadik enfeksiyonlara ve salgınlara neden olur ve ayrıca karasal ve deniz memelilerine sıçrayabilir.
Günümüzde, ciddi seyreden influenza enfeksiyonları için en önemli ve etkili olan ilaç oseltamivirdir. İlk kez 1999 yılında 13 yaş üstü çocuk ve yetişkinler için FDA tarafından influenzanın tedavi ve korunmasında kullanılması için onay almıştır. Oseltamivir, influenza A virüsleri (pandemik H1N1 dahil) ve influenza B virüsleri ile enfeksiyonların tedavisi ve profilaksisi için kullanılan bir antiviral nöraminidaz inhibitörüdür. İnfluenzanın yayılmasını yavaşlatmak için kullanılır, virüsün yüzeyinde bulunan viral nöraminidaz enzim aktivitesini inhibe ederek gösterir.
İnfluenza, kendi kendini sınırlayan bir hastalık olduğundan, sağlıklı, düşük riskli bireyler için genellikle 48 saatten fazla kullanımın genellikle ek bir faydası yoktur. Bununla birlikte, antiviral tedavi, ciddi, karmaşık veya ilerleyici hastalığı olan hastalar veya hastanede yatan hastalar için 48 saatten sonra başlatılması da faydalı olabilir. Oseltamivir kullanımının klinik yararı, influenza semptomlarının başlamasından sonraki 48 saat içinde uygulandığında en yüksektir, çünkü etkinlik bu noktadan sonra önemli ölçüde azalır. Klinik çalışmalardan ve gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler, erken antiviral tedavinin ateş ve hastalık semptomlarının süresini kısaltabileceğini ve bazı komplikasyonların (pnömoni ve solunum yetmezliği dahil) riskini azaltabileceğini göstermektedir.
Özellikle, 2 yaşından küçük çocuklar, 65 yaş üstü bireyler, bazı kronik rahatsızlıkları veya bağışıklık sistemi baskılanması olan bireyler ile hamile kadınlar gibi komplikasyon geliştirme riski yüksek gruplarda oseltamivir kullanımı önerilmektedir. Oseltamivir, influenza virüsünün toplumda yayılım gösterdiği durumlarda veya klinik olarak doğrulanmış bir influenza vakasıyla temasın ardından bir yaş ve üzerindeki bireylerde maruziyet sonrası profilaktik tedavi amacıyla kullanılabilir. Özellikle, uygulama öncesi bir fayda sağladığından emin olmak için dolaşımdaki suşun patojenitesi ve hastanın altta yatan durumu dikkate alınmalıdır.
Yetişkinlerde bulantı, kusma, psikiyatrik yan etkiler ve renal advers olaylar, çocuklarda ise kusma gibi yan etkiler nedeniyle, oseltamivir kullanımının sağladığı küçük klinik yararın çoğu durumda bu zararlar tarafından gölgelenebileceği düşünülmektedir. Özellikle, 2017 yılında, Dünya Sağlık Örgütü, sınırlı maliyet etkinliği nedeniyle oseltamivir’i temel ilaçlar listesinden “temel” ilaç kategorisinden çıkararak “tamamlayıcı” ilaç kategorisine taşımıştır. Buna karşılık, grip aşısı ile yıllık aşılama hala en etkili önleyici tedbir olarak kabul edilmektedir.
Oseltamivir (Şekil 1) bir sikloheksenkarboksilat esteridir. Karaciğerde aktif serbest karboksilik aside hidrolize olan, antiviral etkili bir ön ilaçtır. Oseltamivir’in pKa değeri 7.7’dir.
Şekil 1. Etil (3R, 4R, 5S)-4-asetamido-5-amino-3-[(pentan-3-il)oksi]sikloheks-1-en-1-karboksilat.
Oseltamivir’in çoklu hayvan toksisitesi çalışmaları, merkezi sinir sistemi baskılanması, hipotermi, hipoaktivite ve ani ölüme bağlı solunum baskılanmasını gibi etkileri ortaya koymuştur. Oseltamivir kaynaklı karaciğer hasarı, ilacın kesilmesini ve yeniden maruz kalmaktan kaçınılmasını gerektirir. Çoğu hasta, özel bir müdahaleye gerek kalmaksızın, oseltamivirin kesilmesinden sonra iyileşir.
Oseltamivir, ağızdan kullanıldığında biyoyararlanımı iyi olan bir ön ilaçtır. Ağızdan verilen dozun %75-80’i mide ve bağırsak sisteminden kolayca emilir. Karaciğer hücrelerinde %90’dan fazlası, hepatik karboksilesterazlar aracılığıyla etkin metabolit olan oseltamivir karboksilata dönüştürülür. Besinlerle alınması, oseltamivirin plazma düzeyini etkilemez, ancak en yüksek düzeyine ulaşma zamanını geciktirebilir. Oseltamivir karboksilat üst ve alt solunum yollarında viral enfeksiyonun etkilediği bölgelere iyi dağılır. Hem ön ilaç olan oseltamivir fosfat, hem de etkin metaboliti olan oseltamivir karboksilat idrarda değişmeden tübüler sekresyon yoluyla atılır.
İn vitro çalışmalar, oseltamivir ve oseltamivir karboksilatın P450 karma fonksiyonlu oksidazlar veya glukuronil transferazlar için iyi bir substrat olmadığını göstermektedir. Aktif oseltamivir karboksilat metabolitinin insan plazma proteinine bağlanması yaklaşık %3 oranında ihmal edilebilir düzeyde iken, oseltamivirin insan plazma proteinine bağlanması %42’dir.
Oseltamivir genellikle çok iyi tolere edilir ve az sayıda ilaç etkileşimine sahiptir. Sitokrom P450 izoformlarının spesifik olmayan bir inhibitörü olan simetidin, oseltamivir veya oseltamivir karboksilatın plazma seviyeleri üzerinde etkiye sahip değildir. Amoksisilin ile birlikte uygulama, her iki bileşiğin plazma seviyelerini değiştirmez. Sınırlı veriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütüne zayıf bir şekilde geçtiğini göstermektedir.
Gribin tedavisi ve önlenmesi için antivirallerin kullanımı resmi tavsiyelere dayanarak belirlenmelidir. Oseltamivir’in tedavi ve profilaksi için kullanımına ilişkin kararlar, dolaşımdaki influenza virüslerinin özellikleri, her mevsime özgü influenza ilaç duyarlılık paternleri hakkında mevcut bilgileri ve hastalığın farklı coğrafi bölgeler ile hasta popülasyonları üzerindeki etkisi dikkate alınarak verilmelidir.
Kaynaklar
Çiftçi E, Karbuz A, Kendirli T. Influenza and the use of oseltamivir in children. Turk Pediatri Ars. 2016;51(2):63-71.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergency Use Instructions (EUI) Fact Sheet for Healthcare Providers: Oseltamivir for Treatment or Post-Exposure Prophylaxis of Novel Influenza A. Atlanta (GA): CDC; 2025 Feb 18. Available from: https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/pdf/oseltamivir-eui-hcp.pdf
