Meme kanseri, dünya genelinde kadınlarda en yaygın kanserlerden biridir ve sıklığı giderek artmaktadır. Meme Kanseri Hormon reseptörlerinin durumuna göre sınıflandırılır; östrojen, progesteron ve HER2 durumu tedavi seçiminde en önemli parametrelerdendir. Meme kanseri ve bu parametrelere göre tiplendirilmesi hakkında Eczacı Dergisinin Aralık-2020’de yayınlanan 186. sayısında “Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin” konulu yazımda bilgi vermiştim.
Moleküler özelliklere dayanarak, meme kanseri çeşitli alt tiplere ayrılabilir; vakaların yaklaşık %15-20’sinde insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) geninin amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu (HER2-pozitif meme kanseri) görülür. Bu alt tip genellikle tümörde artan agresiflik, daha yüksek metastaz potansiyeli ve daha kötü prognozla ilişkilidir.
HER2, transmembran bir tirozin kinaz reseptörüdür ve HER ailesinin bir üyesidir. Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K), hücre büyümesi, farklılaşma, çoğalma, hayatta kalmada görev alan, efektör ve akılcı tedaviler için kritik bir hedef olarak görülmektedir.
HER2-pozitif meme kanserinin altında yatan moleküler mekanizmaların daha fazla araştırılması ve anlaşılmasıyla, HER2’yi hedefleyen yeni moleküller zamanla bu meme kanseri alt tipinin tedavisinin temel taşlarından biri haline gelmiştir. Trastuzumab, HER2 hedefli ilk onaylanmış ajan olarak, HER2 pozitif meme kanseri tedavi ortamında devrim niteliğinde değişiklikler yaratmıştır. Trastuzumab, HER2 reseptörlerine bağlanır, HER2 sinyal yolunu engeller ve antikor-bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) yoluyla tümör hücre ölümünü indükler. Ameliyat öncesi tedavide, trastuzumab kemoterapi ile birlikte uygulandığında, patolojik tam yanıt oranını (pCR) önemli ölçüde artırır, böylece hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım iyileşir.
HER2 pozitif meme kanserinin tedavisinde trastuzumab’ın olumlu etkinliğine rağmen, birkaç sınırlama söz konusudur. Bazı hastalarda HER2 sinyal yollarının sürekli aktivasyonu veya alternatif sinyal yollarının telafi edici aktivasyonu nedeniyle trastuzumaba karşı direnç gelişmiştir. Ayrıca, trastuzumab kullanımı, özellikle antrasiklin yapısına sahip antikanser kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında, kardiyotoksisite ve kalp yetmezliği riskini artırabilir. Sonuç olarak, trastuzumab direncini aşmak ve yan etkileri azaltmak için yeni terapötik stratejiler geliştirmeye acil ihtiyaç vardır. EGFR ve HER2, çeşitli tümör hücre tiplerinde yukarı regüle edilen reseptör tirozin kinazlardır ve tümör hücre çoğalması ile tümör vaskülerleşmesinde önemli roller oynarlar. Son yıllarda, küçük molekül tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ’lar), HER2 hedefli tedavide umut vadeden bir yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Monoklonal antikorların aksine, TKİ’ler HER2’nin tirozin kinaz aktivitesini doğrudan engelleyebilir. Yeni bir oral TKİ olan Pirotinib (Şekil 1), EGFR/HER ailesinin birçok üyesinin (HER1, HER2 ve HER4) ATP cebindeki hücre içi kinaz alanına geri dönüşsüz şekilde bağlanan küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür ve böylece tirozin kinaz aktivitesinin inhibisyonuna yol açar.
Pirotinib, HER2 protein seviyelerini düşürür ve HER2-pozitif meme kanseri hücrelerinde PI3K/AKT ve RAS/MAPK sinyal yollarının fosforilasyonunu engeller, programlanmış ölüm-1/programlanmış ölüm-ligand 1 inhibitörlerinin HER2 hedefli tedavi ile birleştirilmesi, diğer kanser türlerinde umut vaat eden sonuçlar göstermiş olup, daha fazla araştırma gerektirmektedir. Ayrıca, HR-pozitif meme kanseri olan hastalar için CDK4/6 inhibitörlerinin pirotinib ile verilmesi, terapötik etkinliği artırmak için yeni bir yaklaşım sunabilir.
Önceki klinik çalışmalar, pirotinib’in trastuzumab’a direnç geliştirmiş HER2-pozitif meme kanseri hastalarında etkili olmaya devam ettiğini ve pCR oranını daha da artırabileceğini, ilerlemesiz sağkalım süresini uzatabildiğini göstermiştir.
Pirotinib, neoadjuvan kemoterapi ile birlikte, özellikle HR-negatif meme kanseri hastalarında yüksek pCR oranlarıyla HER2-pozitif meme kanseri hastalarında olumlu etkinlik göstermiştir. İshal gibi advers etkiler daha sık olsa da uygun müdahalelerle etkili şekilde yönetilebilir. Gelecekteki büyük ölçekli çalışmalar, etkinliği daha da doğrulamalı ve hasta sonuçlarını artırmak için optimize edilmiş kombinasyon tedavi stratejilerini araştırmalıdır.
Kaynaklar
Küçükgüzel ŞG. Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:186, s.12-13, 2020.
Wei B, Yan H, Li F, Shen J. Clinical efficacy of pyrotinib combined with chemotherapy for neoadjuvant treatment in HER2-positive breast cancer: a single-center study. Anticancer Drugs. 2025;36(4):347-354.
