Levetirasetam, pirolidin halkası yapısında, karboksamid ödevli grubu içeren ve epilepsi tedavisinde kullanılan bir etken maddedir. Kısmi başlangıçlı, miyoklonik veya tonik-klonik nöbetlerde kullanılır.
Levetirasetam’ın Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanımı ilk kez 1999 yılında onaylanmış olup, geniş bir tedavi indeksine sahiptir ve farmakokinetik etkileşim potansiyeli yoktur. Bu özelliği ile genellikle dar tedavi indeksine ve ilaç etkileşimlerine girme eğilimi olan diğer antiepileptik ilaçlara göre arzu edilen bir tercih haline gelir.
Levetirasetam (Şekil 1) vücutta minimal metabolize edilir. Ana metabolik yol, asetamid grubunun enzimatik hidrolizi ile karboksilik asit metabolitinin oluşmasıdır. Uygulanan dozun yaklaşık %24’ü bu metabolite dönüşür ve inaktiftir. Bu biyolojik dönüşümden sorumlu spesifik enzimin belirsiz olduğu, ancak bu yolun hepatik CYP enzimlerinden bağımsız olduğu bilinir ve esas olarak kan ve diğer dokulardaki tip B esterazları tarafından yönlendirildiği öne sürülmüştür. Pirolidon halkasında değişiklikler içeren iki küçük metabolit de tanımlanmış olup; bunlardan biri 2-oksopirolidin halkasının hidroksilasyonu (toplam dozun %1,6’sını oluşturan) ve diğeri 2-oksopirolidin 5-pozisyonunda halka açılması (toplam dozun %0,9’unu oluşturan) yoluyla oluşmaktadır.
Uygulanan dozun %66’sı değişmeden böbrek yoluyla atılır. Metabolitlerin bilinen farmakolojik etkinliği yoktur ve böbrek yoluyla dışarı atılır. Glomerüler filtrasyon ve geri emilim ile yeniden emilir. Plazma yarı ömrü 6-8 saattir ve doz veya tekrar uygulamadan etkilenmez. Yarılanma ömrü yaşlılarda (yaklaşık %40) ve böbrek yetmezliği olanlarda uzamıştır.
Yaygın yan etkileri arasında uyku hali, baş dönmesi, yorgunluk hissi ve agresyon, şiddetli yan etkiler arasında psikoz, intihar ve Stevens–Johnson sendromu veya anafilaksi gibi alerjik yanıtlar bulunabilir.
Şekil 1. (2S)-2-(2-oksopirolidin-1-il) bütanamit.
Alzheimer hastalığı, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen ve ilerleyici bilişsel kayıpla karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Özellikle amiloid-beta peptidlerinin oluşturduğu plaklar ve tau proteinine bağlı nörofibriler yumaklar, Alzheimer patolojisinin temel belirteçleri olarak kabul edilmektedir.
Son yıllarda geliştirilen tedaviler büyük ölçüde oluşmuş amiloid plaklarının temizlenmesine odaklanmıştır. Ancak bu yaklaşım, hastalık sürecinin oldukça ilerlemiş bir evresine müdahale etmektedir. Yeni bir araştırma ise sürecin çok daha erken aşamasına odaklanarak, toksik protein üretimini başlamadan engellemeyi hedefleyen farklı bir strateji ortaya koymaktadır.
Alzheimer hastalığında “Aβ42” adı verilen bir protein parçası, diğer benzer proteinlere göre daha zararlı kabul edilir. Bu zararlı parça, aslında beyinde normalde faydalı görevleri olan bir proteinden ortaya çıkar. Bu proteinin adı APP (Amyloid Precursor Protein – Amiloid Öncü Proteini) olup, sinir hücrelerinin gelişmesine ve birbiriyle iletişim kurmasına yardımcı olur. Ancak bazı durumlarda APP yanlış şekilde parçalanır. İşte o zaman ortaya Aβ42 çıkar. Sorun da burada başlar.
Sinir hücrelerinin içinde bulunan çok küçük kesecikler (sinaptik veziküller) hücrelerin birbirine mesaj göndermek için kullandığı kimyasal maddeleri depolar ve gerektiğinde dışarı salar. Yani öğrenme, hafıza ve düşünme gibi işlevler için hayati öneme sahiptirler. Bilim insanları, Alzheimer hastalığında bu zararlı Aβ42’nin özellikle sinaptik veziküllerde biriktiğini bildirmiştir.
Genç ve sağlıklı bireylerin beyinlerinde bu protein genellikle doğru şekilde yönlendirilmekte olup, yaşlanma ve hastalık durumlarında bu kontrol mekanizmasının bozulmasıyla zararlı protein birikimi başlamaktadır. Alzheimer gelişen beyinlerde ise bu denge daha belirgin şekilde bozulmakta ve zararlı protein üretimi artmaktadır.
Levetirasetam, sinir hücrelerinin içinde bulunan ve “SV2A” adı verilen bir proteine bağlanarak etki gösterir. SV2A, hücrelerin mesaj gönderirken kullandığı küçük keseciklerin (sinaptik veziküller) geri dönüşüm sürecinde görev alır. Bu geri dönüşüm sürecini biraz yavaşlatır. Bu küçük yavaşlama önemli bir sonuç doğurur: APP proteini hücrenin yüzeyinde daha uzun süre kalır. Hücre yüzeyinde kaldığında ise zararlı Aβ42 üretimine yol açan iç yolağa daha az girer. Yani levetirasetam APP’nin “yanlış üretim hattına” girmesini azaltır. Böylece zararlı protein üretimi düşer.
Yapılan deneysel hayvan modellerinde, laboratuvarda üretilmiş insan sinir hücrelerinde ve Alzheimer açısından yüksek risk taşıyan bireylerin beyin dokularında levetirasetam’ın Aβ42 üretimini belirgin şekilde azalttığı bildirilmiştir. Bu da hastalığın çok erken döneminde müdahale edilirse, amiloid plak oluşum zincirinin hiç başlamayabileceğini düşündürmektedir.
Levetirasetam, halihazırda kullanılan oluşmuş plakları temizlemeye çalışan Lecanemab ve Donanemab gibi ilaçlardan farklıdır. Levetirasetam ise sorunu baştan önlemeyi, yani zararlı proteinin üretilmesini engellemeyi hedefler.
Alzheimer patolojisi klinik belirtilerden yıllar, hatta on yıllar önce başlamaktadır. Bu nedenle olası bir önleyici tedavinin, semptomlar ortaya çıkmadan çok önce başlatılması gerekebilir. Demans evresine ulaşmış hastalarda nöronal kayıp ve sinaptik yıkım büyük ölçüde geri dönüşsüzdür. Bu nedenle levetirasetamın potansiyel rolü, mevcut hastalığı tedavi etmekten ziyade yüksek riskli bireylerde hastalık sürecini geciktirmek ya da önlemek şeklinde değerlendirilmektedir.
Alzheimer hastalığında plakları temizlemeye yönelik stratejilerin ötesine geçerek, toksik protein üretiminin erken evrede engellenmesi fikri önemli bir stratejik hedeftir.
Henüz klinik uygulamaya hazır bir önleyici tedaviden söz etmek mümkün olmasa da, özellikle genetik açıdan yüksek risk taşıyan bireyler için gelecekte kişiselleştirilmiş önleyici stratejiler geliştirilmesi ve etkili müdahalenin muhtemelen belirtilerden çok önce, hücresel düzeyde gerçekleşmesi gerekmektedir.
Kaynaklar
- Nalini R Rao , Ivan Santiago-Marrero , Olivia DeGulis , Toshihiro Nomura , Kritika Goyal , SeungEun Lee , Timothy J Hark , Justin C Dynes , Emily X Dexter , Maciej Dulewicz , Junyue Ge , Arun Upadhyay , Eugenio F Fornasiero , Robert Vassar , Jörg Hanrieder , Anis Contractor , Jeffrey N Savas, Levetiracetam prevents Aβ production through SV2a-dependent modulation of APP processing in Alzheimer’s disease models, Sci Transl Med, 2026 Feb 11;18(836):eadp3984, doi: 10.1126/scitranslmed.adp3984.
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levetiracetam
