BİYOTEKNOLOJİK İLAÇ DOSYASI: GOLIMUMAB

Genel Özellikler: Golimumab, ilk olarak genetiği değiştirilmiş farelere TNF-α enjekte edilmesi yoluyla elde edilen, tümör nekroz faktörü (TNF-α) inhibitörleri grubundan insan IgG1қ monoklonal antikoru olan bir biyolojik ilaçtır. Romatoid artrit, ankilozan spondilit, psoriatik artrit, ülseratif kolit ve Crohn hastalığı gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde immünosüpresan olarak kullanılmaktadır. Aylık enjekte edilebilen ilk TNF-α inhibitörü (TNFi) ilaçtır.

Etki mekanizması: İnsan TNF-α proinflamatuar sitokinine yüksek afinite ile bağlanarak stabil kompleks yapılar oluşturur. Böylece TNF-α – reseptör etkileşimini bloke ederek özellikle otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. 2009 yılında hem Amerika Birleşik Devletleri hem de Avrupa’ da ileri romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisinde onay almıştır. 2013 yılında ülseratif kolit, 2016 yılında juvenil idiopatik artrit tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Ülkemizde ise 2011 yılında ruhsat alan kullanıma hazır enjeksiyonluk kalem ve kullanıma hazır enjektör şeklinde bulunan golimumab Simponi® adı altında romatoid artrit, juvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, aksiyal spondiloartrit ankilozan spondilit, ülseratif kolit tedavilerinde endikedir ve Sosyal Güvenlik Kurumu tarafından endikasyon uyumu aranarak raporlu ve yatan hastalarda karşılanmaktadır.

Golimumab tedavisinde diğer TNFi biyolojik ajanlar, canlı aşılar ile birlikte kullanılmamalıdır. Ancak bazı endikasyonlar için metotreksat ile birlikte kullanımı önerilmektedir.

Golimumab, otoimmün hastalıkların tedavisinde önemli bir seçenek olup, hastaların yaşam kalitesini artırmayı hedefler. Ancak, kullanmadan önce doktor tavsiyesi almak önemlidir.

Türkiye’deki Endikasyonları

1. Romatoid Artrit (RA): Metotreksat ile kombine edilerek orta ve ciddi aktif romatoid artrit tedavisinde endikedir. Hastanın metotreksat dahil hastalığı modifiye edici diğer anti romatizmal ilaç (DMARD) tedavisine cevap vermemiş olması gerekmektedir.
2. Poliartiküler jüvenil idiopatik artrit: Daha önce metotreksat ile tedavi edilmiş ancak yeterli yanıt alınamamış 40 kilogramın altındaki çocuklarda metotreksat ile kombine edilerek uygulanır.
3. Ankilozan Spondilit (AS): Aktif ankilozan spondilit tedavisinde konvansiyonel tedaviye yanıt alınamayan yetişkin hastalarda endikedir.
4. Psoriatik Artrit: Psoriatik artritli (PsA) hastalarda tek başına veya metotreksat ile kombine edilmiş olarak hastalığın modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlarla yeterli yanıt alınamamış olan aktif ve progresif PsA tedavisinde endikedir. Çeşitli alt tiplerinde periferik eklem hasarının ilerleme hızını yavaşlattığı ve fiziksel fonksiyonunda düzelme sağladığı gözlenmiştir.
5. Ülseratif Kolit: Orta şiddette ve şiddetli ülseratif kolit tedavisinde kortikosteroidler 6-merkaptopurin ve azatioprin gibi konvansiyonel tedavilere yanıt alınamamış veya tolere edemeyen yetişkin hastalarda endikedir.

Yurt dışındaki endikasyonlar: FDA ve EMA tarafından Romatoid Artrit, Psoriatik Artrit, Ankilozan Spondilit ve Ülseratif Kolit için onaylıdır.

Yan etkiler: Golimumab kullanımı bazı yan etkilere yol açabilir, yaygın olarak üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit ve uygulama bölgesinde reaksiyon yaşanır. Bunların dışında gözlenen ciddi yan etkiler arasında ciddi enfeksiyon riski (latent tüberkülozun uyarılması, hepatit B virüsü reaktivasyonu, sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar vb.) immün supresyon etki, lupus benzeri reaksiyon malignite ve lenfoproliferatif hastalık riskinde artış, sayılabilir. 65 yaş üstü popülasyon ciddi enfeksiyon açısından yüksek risk taşır. Hamilelerde kullanımına dair major doğum anomalisi yaptığına dair veri bulunmamakla birlikte tedavi sırasında gebeliğe karşı önlem alınması, gerekirse tedavinin tekrar değerlendirilmesi, bebekte oluşabilecek muhtemel bir bağışıklık baskılayıcı etkiden dolayı önem arz eder. TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir. Tüm bu verilere rağmen golimumab diğer TNFi ilaçlar arasında en düşük yan etki profili ve düşük immünojenisite gözlenen ilaçlardandır.

Kontraendikasyonlar: orta ve şiddetli (NYHA sınıfı III/IV) kalp yetmezliği, aktif tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda kontraendikedir. Ayrıca demiyelinizasyonlu hastalıklar (multipl skleroz gibi) TNF antagonizmi ile ilişkili olabileceğinden bu grup hastalarda kullanımı sakınılmalıdır. Canlı aşılar ile birlikte kullanımı enfeksiyon riski oluşturduğundan önerilmez.

Dozaj ve Uygulama Yolu: Golimumab, subkutan (cilt altı) enjeksiyon yolu ile bir sağlık görevlisi tarafından veya hastanın kullanım talimatları konusunda yeterli bilgilendirilmesi yapıldıktan sonra her ayın aynı günü olacak şekilde subkutan olarak uygulanır. Tedavinin aksatılmaması ve her ay aynı tarihte uygulanması tedavi başarısını arttırmaktadır. Unutulan doz olması durumunda hatırlar hatırlamaz unutulan doz enjekte edilir, tedavi takvimi ile ilgili değişikliklerin değerlendirilmesi için doktor veya eczacıya danışılır. Türkiye’de sadece 50 miligramlık dozaj formu mevcut bulunduğu için tedavi şemasına göre gerektiği takdirde farklı enjeksiyon bölgeleri seçilmek üzere hastaya tek seferde 1 – 4 arasında enjeksiyon yapılabilir.

İlaç 36 ay raf ömrüne sahip olup buzdolabında (2°C – 8°C) saklanmaktadır. Kullanmadan hemen önce kullanıma hazır enjeksiyon kalemi oda sıcaklığında 30 dakika bekletilmelidir. Sıvının berrak veya hafif opak olması renginin olması veya açık sarı renkte olması halinde kullanıma uygundur. Az miktarda küçük, yarı saydam veya beyaz protein partikülleri içerebilir. Ancak farklı bir renk, bulanıklık veya büyük partiküller gözleniyorsa kullanılmamalıdır. Talimatlar da belirtilen enjeksiyon bölgelerine 90 derecelik açıyla uygulanmalıdır.

İçerdiği yardımcı maddeler: Sorbitol (E420), L-histidin, L-histidin monohidroklorür monohidrat, Polisorbat 80, Enjeksiyonluk su.

Doz: Genellikle başlangıç dozu olarak iki enjeksiyon yapılır ve ardından her 4 haftada bir tek enjeksiyon ile devam edilir. PsA, AS ve aksiyal spondiloartrit için her ay aynı tarihte 50 mg uygulanır. Romatoid artrit tedavisinde metotreksat ile birlikte kullanılır. Endikasyona ve hastanın yaş, kilo durumuna göre bu tedavi değişiklik gösterir. Vücut ağırlığı 100 kg ın üzerinde olan hastalarda birkaç defaya mahsus olmak üzere 100 mg doza çıkılarak tedaviye fayda sağlaması beklenebilir. Ancak golimumab için ciddi advers reaksiyon riskinin yüksek doz ile arttığı göz önünde bulundurularak, hastada klinik anlamda yeterli yanıt elde edilemezse tedaviye devam edilip edilmemesi hususunda tekrar düşünülmelidir. Ülseratif kolit için ilk doz 200 mg olarak başlar ikinci hafta 100 mg uygulandıktan sonra doz 50 mg a düşürülerek ayda bir uygulanır. Vücut ağırlığı yüksek bireylerde (80 kg ve üstü) ise ayda bir alınan idame dozu 100 mg dır.

Farmakokinetik: Terminal yarılanma ömrü hastalıktan ve uygulama yolundan bağımsız olarak (IV/SC) sağlıklı bireylerde 12 ± 3 gün kadardır. 50 mg golimumab 4 haftada bir uygulandığında serum konsantrasyonları 12. haftada kararlı duruma ulaşır. Golimumab, subkutan uygulamadan sonra 2-6 gün içinde maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşabilir ve yaklaşık %53 biyoyararlanıma sahiptir.

Tek başına Golimumab kullanan romatoid artrit, psoriyatik artrit veya ankilozan spondilitli hastalarda golimumabın kararlı durum vadi konsantrasyonları MTX ile birlikte golimumab alan hastalara kıyasla yaklaşık %30 daha düşük saptanmıştır. Altı aylık dönemde subkutan golimumab ile tedavi edilen sınırlı sayıda romatoid artritli hastada, eş zamanlı MTX kullanımı golimumabın belirgin klerensini yaklaşık %36 oranında azaltmıştır. Ancak popülasyon farmakokinetik analizi, eş zamanlı olarak NSAİİ’ler, oral kortikosteroidler veya sulfasalazin kullanımının golimumabın belirgin klerensini etkilemediğini göstermiştir.

Anti-golimumab antikorları gelişen hastalarda golimumabın vadi kararlı durum serum konsantrasyonları genel olarak düşük bulunmuştur

Faz Çalışmaları: Golimumab, çeşitli faz çalışmaları ile farklı otoimmün hastalıklardaki etkinliği ve güvenliği kanıtlanmıştır. Klinik çalışmalarda subkutan veya intravenöz yolla uygulanan Golimumab için her iki yolla da yakın farmakokinetik profil gözlenmiştir. Öne çıkan bazı faz çalışmaları şu şekildedir:

Faz III Çalışmaları:

• GO-BEFORE, başlıklı klinik çalışmalara romatoid artritli yetişkin hastalıklarda tek başına golimumab, tek başına metotreksat ve ikili kombinasyonları olarak plasebo karşısında etkinliği gösteren çalışmalardır. Çalışma sonucunda golimumab – MTX kombinasyonu, plasebo – MTX ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha iyi bir yanıt elde edilmiştir.
• GO-FORWARD, faz III çalışmasında metoteksata rağmen aktif hastalık gözlenen RA’lı hasta grubunda, golimumab eklendiğinde RA semptomlarında gözle görünür azalma saptanmıştır.
• GO-AFTER, çalışmasında ise daha önce TNFi tedavisi almış ancak yanıt alınamamasından ötürü veya çeşitli sebeplerle tedavisi kesilmiş RAlı hasta grubunda golimumabın etkili olduğu gözlenmiştir.

Bu çalışmalardan elde edilen kanıtlar, konvansiyonel veya biyolojik DMARD’ların başarısız olmasından sonra her ay 50 mg golimumab uygulamasının, aktif RA hastalarının tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir.

• GO-REVEAL faz III çalışmalarında PsA hastalarında plaseboya karşı golimumab radyografik ilerlemeyi engellediği dolayısıyla semptomları hafiflettiği gözlenmiştir.
• GO-VIBRANT faz III çalışmasında ise aktif PsA lı DMARD (biyolojik olmayan) ve/veya NSAID tedavisi başarısız olmuş hasta grubunda golimumab etkinliği değerlendirilmiş ve hastalık semptomlarında olumlu etkisi gözlenmiştir.
• GO-RAISE faz III çalışmasında ankliyozan spondilitli hastalarda plasebo – golimumab karşılaştırmasında ilacı kullanan grupta kayda değer olumlu sonuç elde edilmiştir.

Müstahzar: SIMPONI® 50 mg / 0,5 mL Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Steril, Ayrıca yurt dışında 100 mg dozu da mevcuttur.

Referanslar

1. Drugbank online (2024), Golimumab, https://go.drugbank.com/drugs/DB06674
2. European Medicines Agency (2024), Panitumumab, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/simponi
3. U.S. Food and Drug Administration, SIMPONI Medication Guide
4. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Kısa Ürün Bilgisi, SIMPONI 50 mg PEN enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem., Merck Sharp Dohme
5. Melo, A. T., Campanilho-Marques, R., & Fonseca, J. E. (2021). Golimumab (anti-TNF monoclonal antibody): where we stand today. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 17(6), 1586-1598.
6. Mazumdar, S., & Greenwald, D. (2009, September). Golimumab. In MAbs (Vol. 1, No. 5, pp. 422-431). Taylor & Francis.
7. Pappas, D. A., Bathon, J. M., Hanicq, D., Yasothan, U., & Kirkpatrick, P. (2009). Golimumab. Nature reviews Drug Discovery, 8(9).
8. Otero‐Lobato, M., Adeyemo, A., Higley, M., Lomax, K. G., Geldhof, A., & Esslinger, S. (2024). Exposure to golimumab during pregnancy: Results from the Company’s global safety database. Pharmacology Research & Perspectives, 12(4), e1240.