ALPELİSİB

Meme kanseri, dünya çapında kadınlarda en sık teşhis edilen kanserdir ve kanser kaynaklı ölümlerin önde gelen nedenidir. Meme tümörleri doğal seyir ve tedavi yanıtı açısından oldukça heterojendir. Klinik uygulamada, hormon reseptörlerinin, HER2’nin ve Ki67 gibi proliferasyon belirteçlerinin ekspresyonu, luminal A benzeri, luminal B benzeri, HER2 pozitif (HER2) ve üçlü negatif pozitif olmak üzere dört ana tümör alt tipini tanımlamak için değerlendirilir. Meme kanseri ve kanser tiplemesi hakkında bilgi Eczacı Dergisi Aralık-2020 186. sayısında “Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin” konulu yazımda vermiştim.

Meme kanseri denince aklımıza HER2 reseptörünün tümör hücrelerinde aşırı miktarda üretildiği gelir ve bu durum için başta trastuzumab, pertuzumab ve TDM-1 gibi oldukça etkili ilaçlar vardır. Fakat HER2’nin, aşırı miktarda üretilmesi dışında amplifikasyon ve HER2 gen mutasyonları gibi farklı değişimleri de mevcuttur.

CDK4/6 inhibitörleri, özellikle meme kanseri olmak üzere kanser tedavisinde kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Hormon pozitif meme kanserli hastalar için sağkalım sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmiş olsa da, hastalar her zaman hastalık progresyonu yaşarlar. Edinilmiş direnç tedaviye engeldir. CDK4/6 inhibitörleri sonrası aşağıdaki seçenekler akla gelmektedir: 

• PI3K/AKT/mTOR hücresel sinyal yolu
• Hedeflenebilir genetik değişimleri tespitte likit biyopsi
• AKT sinyal yolu
• HER2 mutasyonu
• ESR1 mutasyonu
• Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri ve BcL2 inhibitörleri

Fosfatililinositol-3-kinaz-α (PI3Kα), büyüme faktörü-tirozin kinaz yolu aktivasyonuna yanıt olarak hücre çoğalmasından sorumludur. PI3K, proliferasyon, hayatta kalma, farklılaşma ve metabolizma gibi çeşitli biyolojik süreçlerde rol oynayan bir lipid kinazdır. Bazı kanserlerde PI3Kα’nin p110α katalitik alt birimi mutasyona dönüşerek hiperaktif hale gelir.  Alpelisib (BYL-719) (Şekil 1) güçlü, seçici ve oral olarak aktif bir PI3Kα inhibitörü olup, PI3K/AKT kinaz (veya protein kinaz B) sinyal yolunda PI3K’yı seçici inhibe eder ve böylece PI3K sinyal yolunun aktivasyonunu engeller (Şekil 2). Bu, hassas tümör hücre popülasyonlarında tümör hücresi büyümesinin ve hayatta kalmasının inhibisyonuna yol açabilir. PI3K sinyal yolunun aktivasyonu sıklıkla mutasyon ve anjiyogenez yoluyla kanser hücrelerinin oluşum mekanizması ile ilişkilidir. 

Şekil 1. Alpelisib (BYL-719): (2S)-N¹-{4-Metil-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) piridin-4-il]-1,3-tiyazol-2-il} pirolidin-1,2-dikarboksamit.

Şekil 2. Alpelisib ve PI3K yolağı.

24 Mayıs 2019’da FDA onayı alan alpelisib, Nisan 2022’de FDA, sistemik tedaviye ihtiyaç duyan yetişkinler ve çocuklarda PIK3CA ile İlgili Aşırı Büyüme Spektrumu (PROS) tedavisinde alpelisib kullanımını onaylamıştır. 

Alpelisib, hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, PIK3CA mutasyonlu, ileri veya metastatik meme kanseri ve fulvestrant kombinasyonu için menopoz sonrası kadınlar ve ileri veya metastatik meme kanseri olan erkek hastaların tedavisinde endike edilen ilk onaylanmış PI3K inhibitörüdür. Alpelisib tedavisine başlamak için, doku ve/veya sıvı biyopsi örneği toplamasında PIK3CA mutasyonunun varlığının FDA onaylı tanı testleriyle doğrulanması gerekmektedir. Alpelisib’in diğer kanserlerde, örneğin yumurtalık kanserinde ve kolorektal kanser terapötik etkinliğini değerlendiren çalışmalar yapılmaktadır. 

Alpelisib, pirolidin halkasına bağlı amit grubu üzerinden hidroliz reaksiyonu ile metabolize edilip birincil ve ana metaboliti (BZG791) (Şekil 3) olan karboksilik asit grubu taşıyan metaboliti oluşur. Ayrıca, CYP3A4 tarafından da metabolize edilir.  Alpelisib ayrıca karboksilik asit taşıyan metabolit üzerinden ikinci faz reaksiyonu olan glukuronidasyon metabolitlerini de oluşturabilir.

Şekil 3. Alpelisib’in ana metaboliti (BZG791).

Oral dozun %36’sı dışkıda değişmeden ilaç olarak ve dışkıda birincil metabolit BZG791 olarak %32’si elimine edilir. Ağızdan alınan dozun yaklaşık %2’si idrarda değişmeden ilaç olarak, %7,1’i ise birincil metabolit BZG791 olarak elimine edilir. Toplamda ağızdan alınan dozun %81’i dışkıda, %14’ü ise idrarda gider. 

Emzirme sırasında alpelisib kullanımı hakkında herhangi bir bilgi mevcut değildir. İlaç %89 proteine bağlı olduğundan, sütteki miktarların düşük olması muhtemeldir. Bebek için olası toksisite riski nedeniyle, emzirmenin alpelisib tedavisi süresince ve son dozdan sonraki bir hafta boyunca yapılmaması önerilmektedir. İn vivo olarak alpelisib, sıçan için orta düzeyde terminal eliminasyon yarı ömrüne (t_1/2=2.9±0.2 saat) sahiptir (1 mg/kg, iv.). (Oral; günlük) tümör hacimlerini ve ektopik kemik matrisinin birikimini önemli ölçüde azaltır.

Aşırı doz alan hastalarda hiperglisemi, bulantı, asteni ve döküntü görülebilir. Alpelisib aşırı dozunda bir panzehir yoktur, bu nedenle hastalar semptomatik tedavi edilmelidir.

• Sarı kantaron (St. John’s Wort) içeren bitkisel takviyelerle kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır. Bu bitki, CYP3A metabolizmasını indükler ve serum alpelisib seviyelerini azaltabilir.
• Her gün aynı saatte alınmalıdır.
• Yiyecekle birlikte alınmalıdır. Alınan gıda, alpelisib’in biyoyararlanım değerlerini önemli ölçüde etkilemez.

Kaynaklar:

1. Küçükgüzel ŞG. Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:186, s.12-13, 2020.
2. Alpelisib: Kullanımlar, Etkileşimler, Etki Mekanizması | DrugBank Online
3. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Alpelisib 
4. Dwan-Ying Chang, Wei-Li Ma, Yen-Shen Lu, Role of Alpelisib in the Treatment of PIK3CA-Mutated Breast Cancer: Patient Selection and Clinical Perspectives, Therapeutics and Clinical Risk Management 2021:17 193–207.