Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser olup, bu hastalığa karşı son yılarda çok sayıda yeni tedavi seçeneği onay aldı. Meme Kanseri Hormon reseptörlerinin durumuna göre, östrojen, progesteron ve HER2 durumu tedavi seçiminde en önemli parametrelerden biridir. Meme kanseri ve kanserin östrojen, progesteron ve HER2 durumuna göre tiplemesi hakkında Eczacı Dergisi Aralık-2020 186. sayısında “Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin” konulu yazımda bilgi vermiştim. Artık immünohistokimya ile sınıflandırma, tedavi seçeneğinde yetmemektedir. Özelikle birkaç seri anti hormon tedavi (Endokrin tedavisi) almış metastatik hormon reseptörü pozitif meme kanserinde NGS (Next Generation Sequencing) ile diğer mutasyonların varlığı tedavi seçiminde etkili olabilmektedir. Hormon pozitif meme kanserinde tedavide kullanılan etken madde seçeneklerinin sayısı giderek artıyor.
CDK4/6 inhibitörlerinin hormon reseptörü pozitif (ER+) erken evre meme kanserinde adjuvan (destekleyici) tedavi olarak kullanımını değerlendiren dört büyük klinik çalışma yapılmıştır. PENELOPE-B ve PALLAS çalışmaları, palbosiklibin eklenmesinin hastalıksız sağkalım (iDFS) açısından bir fayda sağlamadığını göstermiştir. Buna karşılık, monarchE çalışmasında 2 yıl süreyle kullanılan abemasiklib ve NATALEE çalışmasında 3 yıl süreyle kullanılan ribosiklib iDFS açısından olumlu sonuçlar vermiştir. Bu veriler doğrultusunda, FDA ve EMA bu iki ilacı adjuvan tedavi olarak onaylamış ve NCCN ile ASCO gibi uluslararası kılavuzlara dahil edilmiştir
Hücre döngüsünün düzenlenmesi, doğru hücre büyümesini sürdürmek için çok önemlidir; Düzensiz hücre döngüsü sinyal yolu, çeşitli kanserlerde hücrelerin aşırı çoğalmasını ve tümör oluşumunu tetikleyen kilit bir bileşendir. G1’den S fesine hücre döngüsü ilerlemesi veya G1 kısıtlama noktasından (R) geçiş, retinoblastoma tümör baskılayıcı protein (Rb) aracılı yol tarafından teşvik edilir. Rb aracılı yolun aktivasyonu, Siklin-bağımlı kinazlar (CDK) 4 ve 6’nın D-tip siklinlerle etkileşimini gerektirir; bu da aktif CDK4/CDK6’nın oluşumunu ve ardından Rb’nin fosforilasyonunu sağlar. Rb, E2F transkripsiyon faktörleri ailesine bağlanarak ve aktivitesini baskılayarak proliferasyonu engelleyen tümör baskılayıcı bir proteindir. Ancak, Rb’nin fosforilasyonu, E2F’nin baskılanmasını azaltır ve kontrol noktasından geçişi için gerekli genlerin ekspresyonunu sağlar. Bu, hücre döngüsünün ilerlemesini ve DNA çoğaltmasının başlatılmasını teşvik eden protein kinazların aktivitesinin aşağı akış moleküllerinin ifadesinin artmasına yol açar. CDK4/6 ile Rb ve diğer proteinlerin fosforilasyonu, ayrıca sinyal iletimi, DNA onarımı, transkripsiyon kontrolü ve mRNA işleme gibi hücre döngüsünden bağımsız faaliyetlerde yer alan genlerin transkripsiyonuna yol açar (Şekil 1).
Şekil 1. Hücre döngüsünün düzenlenmesi ve Abemasiklib, Palbosiklib ve Ribosiklib’in etkisi.
Abemasiklib (Şekil 2), benzimidazol halkası içeren, düşük nanomolar etki gücü ile CDK4 ve CDK6’yı seçici olarak inhibe eder, Rb fosforilasyonunu inhibe eder ve G1 durması ile proliferasyonun inhibisyonuna yol açar ve aktivitesi, Rb açısından yeterli hücrelere özgüdür. Palbosiklib ve Ribosiklib gibi diğer CDK inhibitörlerinin aksine, Abemasiklib CDK6’ya kıyasla CDK4 için daha fazla seçicilik gösterir.
Şekil 2. Abemasiklib: N-[5-[(4-Etilpiperazin-1-il)metil]-2-piridinil]-5-floro-4-(7-flor-2-metil-3-propan-2-il-benzimidazol-5-il) pirimidin-2-amin.
28 Eylül 2017’de FDA, başarısız endokrin tedavi sonrası ilerleyen Hormon reseptörü (HR) HR-pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER-2) HER2-negatif ileri veya metastatik meme kanseri tedavisi için Abemasiklib tedavisine onay verdi.
Abemasiklib, hücre döngüsünde ve düzenlenmemiş aktivite durumunda kanser hücre büyümesinin teşvikinde rol oynayan siklin-bağımlı kinazlar 4 (CDK4) ve 6 (CDK6) ikili inhibitör etkili bir antitümör ajandır.
HR- pozitif, insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) negatif olan ve endokrin tedavi sonrası hastalık ilerlemesi olan ileri veya metastatik meme kanseri olan kadınların tedavisinde fulvestrant ile birlikte verilmektedir.
Endokrin tedavi ve önceki kemoterapi sonrası hastalığın ilerlemesi nedeniyle, HR-pozitif, HER2-negatif veya metastatik meme kanseri olan yetişkin hastaların tedavisi için monoterapi olarak başlatılmıştır. Ayrıca, Abemasiklib, melanoma, lenfoma, neoplazma, katı tümör ve glioblastoma tedavisini inceleyen çalışmalarda kullanılmıştır.
İlacın plazma düzeyi doza orantılı olarak artar. İlacın mutlak biyoyararlanımının %45 olduğu bildirilmektedir. Hayvan beyin dokuları kullanılarak yapılan in vitro modellere göre, Abemasiklib’in protein bağlanması yaklaşık %95-98’dir. 150 mg radyoaktif işaretli Abemasiklib tek oral dozunun ardından, toplam dozun yaklaşık %81’i dışkıda, %3’ü idrarda tespit edildi. İlacın çoğu metabolitleri şeklinde olarak atılır. Hastalarda abemasiklib için ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü 18,3 saat (%72 CV). Hastalarda abemasiklibin geometrik ortalama karaciğer klirensi (CL) 26,0 L/h (%51 CV)
Abemasiklib esas olarak CYP3A4 aracılı ile karaciğer yolu ile metabolize olur. Oluşan ana metabolit N-desetil abemasiklib (M2)’dir; diğer metabolitler hidroksi abemasiklib (M20), hidroksi-N-desetil abemasiklib (M18) ve oksidatif metabolit (M1) de oluşur. M2, M18 ve M20, Abemasiklib ile eşit etki gücüne sahiptir ve AUC’leri plazmadaki toplam dolaşımdaki analitlerin %25, %13 ve %26’sını oluşturur.
Abemasiklib’in in vitro olarak serum albümini, alfa-1-asit glikoproteini ve diğer insan plazma proteinlerine konsantrasyona bağlı bir şekilde bağlandığını gösterse de, ana metabolitlerinin plazma proteinlerine de bağlandığı da gösterilmiştir. M2, M18 ve M20’nin yaklaşık bağlı oranları sırasıyla %93,4, %96,8 ve %97,8’dir.
Abemasiklib alan hastalarda en sık görülen yan etkiler ishal, beyaz kan hücrelerindeve kan pulcuklarında azalma, bulantı, kusma, karın ağrısı, enfeksiyonlar, halsizlik, kansızlık, iştah azalması, ve baş ağrısıdır. Abemasiklib fulvestrant ile birlikte alan hastalarda en sık bildirilen (≥% 5) 3. veya 4. derece yan etkiler beyaz kan hücrelerinde azalma, ishal, kansızlık ve enfeksiyonlardır.
- Abemasiklib alınırken greyfurt ürünlerinden kaçınmak gerekir. Greyfurt CYP3A enzimini inhibe eder, bu da Abemasiklib serum düzeyini artırabilir.
- Sarı kantaron kullanımından da kaçınılmalıdır. Bu bitki, CYP3A metabolizmasını indükler ve serum Abemasiklib seviyelerini azaltabilir.
- Her gün aynı saatte alınmalıdır.
- Yiyecekle ya da yiyeceksiz alınabilir.
Abemasiklib ve Ribosiklib gibi CDK4/6 inhibitörlerinin erken evre hormon pozitif meme kanserinde kullanılması tartışmalı bir konudur ve fayda / zarar oranı iyi tartılmalıdır.
Kaynaklar
Küçükgüzel ŞG. Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:186, s.12-13, 2020.
Abemasiklib: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank.
Abemaciclib | C27H32F2N8 | CID 46220502 – PubChem
