Sinir sistemi hastalıklarında yeni tedavilerin geliştirilmesi ve nörolojik alanda yeni ilaç keşfi sürecinin uzun sürmesi ve sonuçların başarılı olarak değerlendirilmemesi nedeniyle ilaç araştırma merkezleri nörolojik hastalıklar alanını ön plana koymamakta olup, yaşlı nüfusun artması bu alanda yeni moleküllerin tedavi planına alınma stratejisini ortaya çıkarmıştır. 2021 Yılında FDA onayını alan 49 ilaçtan sadece 7 tanesi sinir sistemi hastalıkları ile ilgili olup, bu grup içinde 7 ilaç da Alzheimer hastalığı ile ilgili olduğu bildirilmiştir.
2022 Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre, 5.8 milyondan fazla birey Parkinson hastalığı
ile yaşamaktadır (WHO). Parkinson hastalığı tedavisinde, dopaminerjik etkinliği artıran
ana ilaçlar olarak (levodopa), dopamin reseptör agonistleri (bromokriptin, lizurid,
pergolid, kabergolin), ropirinol, selejilin (MAO-B inhibitörü) ve entakapon (KOMT inhibitörü) kullanılmaktadır. 2022’de Parkinson hastalığının tedavisinde inflamasyonu azaltmayı hedefleyen mezenkimal kök hücre tedavisi de yeni yerini almaktadır.
Kolini beyine taşıyan transport sistemleri normal şartlarda doyurulmamış olduğu için, dolaşımdaki kolin düzeylerindeki artış, beyin kolin düzeylerinde de artışa neden olmaktadır.
Sitikolin normal kolinden daha karmaşık bir molekül olup, tedavide etken madde olarak
verildiğinde sitikolin, vücutta üretildiği zaman ise CDP-kolin olarak adlandırılmaktadır.
Sitikolin (Şekil 1), riboz, pirofosfat, sitozin ve kolinden oluşan bir fosfolipiddir. CDP-kolin
(Sitidin-5′-difosfat kolin, sitikolin), vücutta doğal olarak var olan nükleotid yapısında
bir bileşiktir, membran fosfolipidlerinden fosfatidilkolin sentezinde bir ara ürün olarak
ortaya çıkmaktadır. Tüm hayvan ve bitki hücre zarlarında bulunmakta olup, suda çözünür ve biyoyararlanımı oldukça yüksektir.
Sitidin-5-difosfokolin veya CDP-kolin olarak da bilinen sitikolin, bağırsakta sitidin ve koline
hidrolize edilir. Absorpsiyonun ardından, hem sitidin hem de kolin vücutta dağılır, çeşitli
biyosentez yollarında kullanılır ve beyinde fosfatidilkolin sentezinde hız sınırlayıcı
ürün olan sitikoline yeniden sentezlenmek üzere kan-beyin bariyerini geçer. CDP-kolin
sentezi, takiben fosfolipidler, nükleik asitler ve proteinlerin sentezinde çok etkin bir
biçimde kullanılmaktadır. Sitikolin, potansiyel nöroprotektif ve nootropik aktiviteye sahip bir
besin takviyesi, kolin ve sitidin kaynağıdır. Bu ajan aynı zamanda merkezi sinir sisteminde
(MSS) asetilkolin (Ach), norepinefrin (NE) ve dopamin düzeylerini de artırır. Ek olarak
sitikolin, sfingomyelin ve kardiyolipinin korunmasında ve Na+/K+-ATPase aktivitesinin
restorasyonunda yer alır. Sitikolin, ayrıca glutatyon sentezini ve glutatyon redüktaz
aktivitesini arttırır, antiapoptotik etkiler gösterir.
Kabotegravir: (3R,6S)-N-[(2,4-difluorofenil) metil]-10-hidroksi-6-metil-8,11-diokso-4-oksa-1,7-diaza trisiklo[7.4.0.03,7]trideka9,12-dien-12-karboksamit (Şekil 1)
Sitikolin, sitidin ve kolin olarak iki bileşik metabolize olduktan sonra, kan-beyin bariyerini geçer, beyinde bulunan nöronlar onları tekrardan sitikolin yapmak için kullanır.
Kolin, asetilkolin ve sinir sisteminin düzgün bir şekilde çalışmasını sağlayan diğer nörotransmitterleri güçlendirir. Son 10 yıldaki sitikolin ile ilgili klinik ve deneysel çalışmalar
genel olarak nörolojik hastalıklar (Alzheimer, senil demans, Parkinson, serebrovasküler
olaylar), psikiyatrik hastalıklar ve oftalmolojik hastalıklarda yoğunlaşmaktadır. Sitikolin,
Parkinson hastalarında dopamin sentezini artırmakta ve dopamin geri alımını inhibe etmektedir. Bu nedenle, Parkinson hastalığında doğrudan ek tedavi olarak kullanılabildiği birçok çalışmada rapor edilmiştir. Alzheimer tedavisinde asetilkolin esteraz enziminin nörotransmiter asetilkolini kolin ve asetata hidroliz olmasını engelleyen AChEI’lerle (Asetilkolinesteraz inhibitörleri) birlikte kullanılan sitikolinin iyi tolere edildiği ve tek başına AChEI’lerle tedaviye kıyasla, bilinç, ruh hali ve davranışsal semptomlarda iyileşme olduğu yapılan çalışmalarda görülmüş, ek tedavi olarak sitikolinin güvenle kullanılabileceği bildirilmektedir.
Antioksidanlar, selenyum, uzun zincirli Omega-3 yağ asitleri bu alanda kullanılan bileşiklerin başında gelmektedir. Kolin üç adet metil grubunun yer aldığı, trimetilamino etanol yapısında olan kimyasal yapısı zayıf, ısı esnasında kolaylıkla bozunmaya uğrayan, asetilkolin maddesi için gerekli bir moleküldür (Şekil 2).
Şekil 2. Asetilkolin sentezi.
Kolin (B4 vitamini, inizitol) de, beynin gelişmesini sağlayan ve yaşlılığı engelleyen bileşiklerden biridir. Araştırmalar, yaşlı beyinde enerji metabolizmasına bağlı olarak enzim aktivitelerinin azaldığını, özellikle, dopamin, asetilkolin gibi nörotransmitterler ve prolaktin gibi hormonların yaşlılığa bağlı olarak azaldığını ve bütün bu durumların demans ve bilişsel bozukluklara neden olabildiğini bildirmektedir. Son yılların birçok araştırmasında, sitokolinin nörotransmitter metabolizmasını olumlu
yönde etkilediğini ve dopamin sentezini belirli beyin bölgelerinde artırdığını bildiren çalışmalar mevcuttur.
KAYNAKLAR
1. drugbank.com/drugs/DB12153
2. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ compound/Citicoline
3. Jasielski P, Piędel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. Application of Citicoline in Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients. 2020 Oct 12;12(10):3113.
doi: 10.3390/nu12103113. PMID: 33053828; PMCID: PMC7601330
