Lösemi en sade ifadesiyle kan kanseri olarak ifade edilebilir. Kemik iliğinde bulunan kök hücrelerin çeşitli sebeplerden dolayı gelişiminin duraklaması ve kontrolsüz bir şekilde çoğalması sonucu oluşan kan kanseri öncelikli olarak kemik iliğine ve daha sonra da tüm organlara yayılabilir. Lösemiler, normalde farklı tiplerde kan hücrelerine dönüşecek olan hücrelerden köken alan kanserlerdir. Çocukluk çağında en sık görülen kanser türü olarak karşımıza çıkmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Uluslararası Kanser Araştırmaları Kurumu (IARC) verilerine göre; 2020 yılında Dünya’da 0-14 yaş aralığında 67.008 vaka tahmin edilmekte olup, bu haliyle çocukluk çağında görülen tüm kanserlerin üçte birini (%32,7) oluşturmaktadır. Ülkemizde de dünya ile benzer biçimde tüm çocukluk çağı kanserlerinin üçte birini (%33,4) lösemiler oluşturmaktadır. Erken evrede teşhis edilen birçok çocukluk çağı kanseri gibi lösemiler de yüksek oranlarda tedavi edilebilmektedir.
2-8 Kasım tarihlerinin Lösemili Çocuklar Haftası olması nedeniyle lösemi farkındalığı ve bu alanda kullanılmaya başlanan yeni bir etken madde olan Dasatinib hakkında bilgi vermek istedim. Lösemili Çocuklar Haftası bir farkındalık haftası olması sebebiyle, çocukların bu hastalık hakkında bilinçlenmesi, korkmaması, hasta olan kişiden çekinmemesi amaç edinilmiştir. Bunun yanı sıra lösemi, bulaşıcı bir hastalık değildir. Bu hafta etkinliklerinde turuncu kurdele ile lösemi farkındalığına işaret edilir.
Hastalığın ilerleyen aşamalarında kan pıhtılaşmasında rol oynayan trombositler ve enfeksiyonlara karşı savunmada rol oynayan lökositlerin sayısı azalmaya başlar. Trombosit düşüklüğü hastalarda morluk oluşumuna, deri ve burun kanamalarına yol açarken, lökosit düşüklüğü yüksek ateş ve kolay enfeksiyon görülmesine neden olur. Kırmızı kan hücresi eksikliği anemiye ve buna bağlı olarak, halsizliğe, nefes darlığına, kolay yorulmaya neden olur. Bunun dışında kilo kaybı, diş etlerinde şişkinlik ve eklem ağrıları görülebilir.
Lösemiler akut veya kronik olarak sınıflandırılırlar. Genel olarak, akut lösemiler çocuklarda ortaya çıkarken, kronik lösemiler daha çok yetişkinlerde görülme eğilimindedirler. Löseminin hücre tipine göre miyeloid ve lenfoid olmak üzere ikiye ayrılır.
Tirozin kinaz (TK) enzimleri kanserli hücrelerde büyüme ve çoğalma fonksiyonlarını kontrol eder ve kanserin büyümesine yol açar. Bu enzimlerce oluşturulan sinyal iletilerinin susturulması, kanserli hücrelerin aktivitelerini kaybetmelerine sebep olur. Tirozin kinazlar protein fosforilasyonunu sağlayan protein kinaz ailesine mensup enzimlerdir. Tirozin kinazlar proteinlerdeki tirozin artıklarına ATP’den fosfat grubu transfer ederler. Sinyal iletimi, hücrelerin çoğalması ve apoptoz gibi işlevleri kontrol ettiğinden, burada meydana gelen değişimler kanser gelişiminde önemli rol oynar.
TK’lar reseptörle ilişkili ve hücresel (reseptör olmayan) olarak sınıflandırılır. Antineoplastik Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ’ler) için TK hedefleri EGFR, VEGFR, HER2, PDGRF ve Bcr-Abl kinaz gibi enzimleri içerir. Bcr-Abl hücresel bir TK’dır.
Tirozin kinazların işlevlerindeki artışın kanser patojenezindeki rolünün ortaya konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan kronik myeloid lösemi ve gastrointestinal stromal tümörlerde kullanılan imatinib mesilattır (Şekil 1).
Şekil 1. İmatinib mesilat: Metansülfonik asit; 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-[4-metil-3-[(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)amino]fenil]benzamit.
Dasatinib (Şekil 2), belirli kronik miyeloid lösemi (KML) ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) olgularını tedavi etmek için kullanılan bir etken maddedir. Dasatinib, Philadelphia kromozomu için pozitif olan kronik miyeloid löseminin (KML) tedavisinde kullanılan seçici bir tirozin kinaz reseptör inhibitörüdür. Bcr-Abl kinaz alan noktası mutasyonlarını barındıran kronik miyeloid lösemide dasatinib’in, (KML) hücrelerinin imatinib’e karşı direncinin üstesinden geldiği gösterilmiştir.
Dasatinib (susuz), 4. konumunda 2-amino-1,3-tiyazol-5-karboksilik asitin birincil amino grubu ve 6. konumunda bir 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il grubu ile sübstitüe edilen 2-metilpirimidin yapısında bir aminopirimidin olup, burada karboksilik asit grubu, 2-kloro-6-metilanilin ile amit oluşturmaktadır. Piperazin halkası ilacın suda çözünürlüğünü sağlarken, tiyazol halkası ise enzimin aktif bölgesindeki bağlanma şeklini değiştirir.
Şekil 2. Dasatinib: N-(2-Kloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-il]amino]-1,3-tiyazol-5-karboksamit.
Dasatinib aşağıdaki olgularda tedavi için onaylanmıştır:
Philadelphia kromozomu pozitif olan akut lenfoblastik lösemi için kullanılır:
1. Yeni teşhis edilmiş kanserli 1 yaş ve üzeri çocuklarda,
2. Diğer kemoterapi ilaçları ile birlikte,
3. Hastalığı diğer ilaçlara yanıt vermeyen veya başka ilaçları alamayan yetişkinlerde.
Philadelphia kromozomu pozitif olan kronik miyeloid lösemi (KML) kullanılır:
1. Kronik faz KML’li 1 yaş ve üzeri çocuklarda,
2. Yeni tanı almış kronik faz KML’li erişkinlerde.
Diğer ilaçları alamayan veya kanseri imatinib mesilat dahil diğer ilaçlara yanıt vermeyen kronik faz, hızlanmış faz veya blastik faz KML’si olan yetişkinlerde kullanılır.
Dasatinib, karaciğerde CYP3A4 enzimi üzerinden benzilik karbonda hidroksilasyon, 4-(2-hidroksietil)piperazin yapısındaki ; alkol grubu üzerinden karboksilik aside oksidasyon , N-oksidasyon, N-Dealkilasyon, 2-kloro-6-metilanilin üzerinden de aromatik hidroksilasyon biyotransformasyon yolları ile metabolitlerine dönüşür. Dasatinib’in karaciğer toksisitesi potansiyeli 2-kloro-6-metilanilin üzerinden de aromatik hidroksilasyon metabolizma yolağı üzerinden gelişen p-aminofenol kinonimin elektrofilliğini ve reaktivitesini yapıda bulunan klor artırır.
Dasatinib kullanırken Greyfurt içeren yiyecek ve içerceklerden kaçınılmalıdır. Greyfurt, dasatinib’in CYP3A4 metabolizmasını azaltarak serum ilaç düzeyini artırır. Aynı şekilde, sarı kantaron (Sn. John’s Wort) içeren bitkisel takviyelerden kaçınılmalıdır. Bu bitki CYP3A metabolizmasını indükleyerek serum dasatinib düzeylerini azaltabilir. İlacın yemekle birlikte alınmasına özen gösterilmelidir.
Çocuklardaki kanser hastalıklarını elimizden geldiğince önlemeli, daha erken teşhis koymalı ve kanserle yaşayan tüm çocuklarımızın ihtiyaç duydukları kaliteli tedaviye erişmelerini sağlamalıyız.
KAYNAKLAR
https://www.thd.org.tr/thd_halk/?sayfa=akut_miyeloid
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Imatinib-mesylate
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dasatinib
Foye Medisinal Kimya Temel İlkeleri, Thomas L. Lemke, S. William Zito, Victoria F. Roche, David A. Williams, 2017, orijinal ISBN: 9781451192063, Wolters Kluwer, Çeviri Editörleri: Öztekin Algül, Kayhan Bolelli, ISBN: 978-6057578-13-6, 2019, Nobel Tıp Kitapevi, Ankara.
