Hepatit-C virüsü (HCV) ve inhibitörleri konusunda Eczacı dergisinin 178. sayısında Hepatit C virüsü ve inhibitörleri olarak kullanılan etken maddelerden bahsetmiştim. Hepatit C şu anda dünya çapında 170 milyondan fazla insana bulaşmakta ve önemli morbidite ve mortaliteye yol açmaktadır. Enfeksiyon kronik hepatit, dekompanse siroz ve hepatosellüler karsinoma yol açarak yılda 350.000 kadar ölüme neden olabilir.
Hepatit C virüsü, tek sarmallı bir RNA virüsüdür ve açık okuma çerçevesi, on yapısal proteini (viral kapsid ve zarf) ve yapısal olmayan proteinleri (viral replikasyon için gereklidir) kodlar. NS5B, viral RNA replikasyonu için gerekli olan yapısal olmayan proteinlerden biridir ve doğrudan etkili antiviral ajanlar (DAA’lar) için değerli bir hedef olduğu bulunmuştur.
Olguların çoğuna HCV genotipleri 1 (%70) ve 4, daha az sıklıkla tip 2 ve 3 neden olur. HCV genotip-1 enfeksiyonu için mevcut bakım standardı, 12-32 hafta boyunca iki proteaz inhibitöründen biri olan telaprevir veya boceprevir’i, 48 haftaya kadar pegile interferon alfa-2a (PEG-IFN-α) ve ribavirin ile birlikte içerir. İki proteaz inhibitöründen biri olan telaprevir veya boceprevir dahil olmak üzere HCV enfeksiyonu için 12-32 hafta boyunca pegile interferon alfa-2a (PEG-IFN-α) ve ribavirin ile birlikte 48 haftaya kadar mevcut bakım standardı, etkinlik eksikliği veya tedaviye bağlı yan etkiler nedeniyle birçok durumda tatmin edici değildir. Genotip 2 ve 3 için önerilen tedavi 24 hafta boyunca PEG-IFN-α ve ribavirin’dir.
Geliştirilmiş etkinliğe ve güvenlik profiline sahip yeni ilaçlara acil ihtiyaç vardır. Kaushik-Basu ve ark., Ş.G.Küçükgüzel ve ark., tarafından sentezlenen 4-tiyazolidon türevlerini HCV NS5B RdRp karşı etkilerini değerlendirmişlerdir. Yapılan in vitro NS5B RdRp inhibisyon analizinin sonucunda 45-75 µM arasında IC50 değerleri elde edilmiştir. 2′,4′-Difluoro-4-hidroksibifenil-3-karboksilik asit[2-(2-fluorofenil)-4-tiyazolidinon-3-il]amit (SGK-46 ) yapısındaki molekülün (Şekil 1) 48 µM IC50 değeri ile çalışma kapsamındaki en etkili türev olduğunu bulmuşlardır. SGK-46’nın hepatit-C virüsü NS5B polimeraz enziminin allosterik bölgesinin ikinci kısmına (AP-2) bağlandığı bildirilmiştir.
Şekil 1. 2′,4′-difluoro-4-hidroksibifenil-3-karboksilik asit[2-(2-fluorofenil)-4-tiyazolidinon-3-il]amit türevi (SGK-46)
Sofosbuvir, hepatit C tedavisi için L-Alanin, N-[[P(S),2′R]-2′-deoksi-2′-floro-2′-metil-P-fenil-5′-uridilil]-, 1-metiletil ester ve C22H29FN3O9P molekül formülü ile yeni nesil bir etken maddedir (Şekil 2). Daha önce PS-7977 veya GS-7977 olarak bilinen, HCV’nin tüm genotiplerine karşı çok sayıda in vitro çalışmada umut verici sonuçlar göstermiştir. HCV’deki NS5B polimerazın oldukça güçlü bir inhibitörü olan bir nükleotid analoğudur. Bu ilaç, HCV’ye karşı PEG-INF içeren ve içermeyen diğer bazı ilaçlarla kombinasyon halinde yüksek etkinlik göstermiştir. Sofosbuvir, yüksek potansiyeli, düşük yan etkileri, oral uygulaması ve yüksek direnç bariyeri nedeniyle geliştirilmekte olan doğrudan etkili antiviral ilaçlar arasında özel bir ilgi alanıdır.
Şekil 2. Sofosbuvir’in kimyasal yapısı.
Üridin nükleotid analog sofosbuvir, etkisini üretmek için hücreler içinde trifosforile edilmesi gereken bir fosforamidat ön ilacıdır. Aktivasyonu için gerekli enzimler insan karaciğer hücrelerinde bulunur, bu nedenle, ilk geçiş metabolizması sırasında doğrudan istenen etki bölgesinde aktif metabolitine dönüştürülür (Şekil 3). Bu analog daha sonra fizyolojik nükleotidi taklit eder ve NS5B polimerazı rekabetçi bir şekilde bloke eder, böylece RNA zinciri sonlandırması ile HCV-RNA sentezini inhibe eder.
Şekil 3. Karaciğerde sofosbuvir aktivasyonu. CatA : İnsan katepsin A; CES1: Karboksilesteraz 1; HINT1: Histidin triad nükleotid bağlayıcı protein 1; NDPK: Nükleosit difosfat kinaz; UMP-CMP kinaz: Üridin monofosfat-sitidin monofosfat kinaz.
HCV’li birçok hasta, anti-retroviral tedavi gerektiren HIV veya bağılıklık baskılayıcı ilaçlarla birlikte karaciğer nakli gerektiren hepatosellüler karsinom / dekompanse karaciğer hastalığı gibi eşlik eden hastalıklara sahiptir. Bu nedenle, HCV tedavisi de gerektiren bu hastalarda ortaya çıkabilecek olası ilaç etkileşimlerinin araştırılması çok önemlidir. Çalışmalar, sofosbuvir ile aşağıdaki ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim göstermemiştir: Siklosporin, takrolimus, metadon, efavirenz, rilpivirin, darunavir / ritonavir, raltegravir ve tenofovir. Sofosbuvir ile bu ilaçları beraber alan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sofosbuvir, diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla birlikte tüm oral rejimler için denendiğinden, bu ilaçlarla etkileşimler de incelenmiştir. Sofosbuvir ve daclatasvir, ledipasvir arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim bulunamamıştır.
FDA (6 Aralık, 2013) Sovaldi markası altında sofosbuvir’i kronik HCV enfeksiyonunun tedavisi için çığır açan bir tedavi adı altında onayladı, çünkü diğer mevcut tedavilere göre önemli bir gelişme gösterdi. Bu onayın en ilginç özelliği, bu ilacın interferon tedavisine ihtiyaç duymadan uygulanabilmesi gerçeğinde yatmaktadır. HCV enfeksiyonunun tipine bağlı olarak, tedavi rejimi sofosbuvir ve ribavirin / sofosbuvir, ribavirin ve Peg-interferon-alfa içerebilir.
Sofosbuvirin kronik HCV enfeksiyonu için umut verici bir tedavi olduğu görülmektedir, çünkü özellikle dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ve interferon içeren tedavileri tolere edemeyen hastalar ile ilgili olarak mevcut tedavilere göre çeşitli avantajlar sunmaktadır. Klinik çalışmalardaki performansı nedeniyle, bu ilaç 6 Aralık 2013 tarihinde çığır açan tedavi adı altında FDA onayı almıştır. Bu ilaç tüm HCV genotiplerine karşı etkilidir, daha iyi bir güvenlik profiline sahiptir ve direnç geliştirme riski düşüktür; Bununla birlikte, bu ilaç hakkında daha fazla veri toplamak için dikkatli klinik kullanım ve izleme hala gereklidir. Farmakoepidemiyolojik ve farmakovijilans çalışmaları da dahil olmak üzere büyük pazarlama sonrası çalışmalar, bu yeni ilacın geleceği için cevaplanmamış birçok soruyu çözebilir. Şu an itibariyle, sofosbuvir, kronik HCV enfeksiyonunun tedavisi için mevcut en umut verici ajanlar arasındadır.
Kaynaklar
Küçükgüzel ŞG. Hepatit-C virüsü (HCV) ve inhibitörleri, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:178, s.38-39, 2020.
Kaushik-Basu N, Bopda-Waffo A, Talele TT, Basu A, Chen Y, Kucukguzel SG. 4-Thiazolidinones: a novel class of hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitors. Front Biosci. 2008 May 1;13:3857-68. doi: 10.2741/2974. PMID: 18508480.
Bhatia HK, Singh H, Grewal N, Natt NK. Sofosbuvir: A novel treatment option for chronic hepatitis C infection. J Pharmacol Pharmacother. 2014 Oct;5(4):278-84. doi: 10.4103/0976-500X.142464. PMID: 25422576; PMCID: PMC4231565.
