Sonidegib

Prof. Dr. Ş. Güniz KÜÇÜKGÜZEL

Fenerbahçe Üniversitesi, Rektör Yardımcısı,

Atatürk Mah. Ataşehir Bulvarı, Metropol, 34758, Ataşehir- İstanbul

E-posta: [email protected]

Sonidegib

Melanom dışı deri kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık teşhis edilen kötü huylu kanser türüdür ve bazal hücreli karsinom (BCC), diğer tüm kanserlerin toplamından daha fazla olmak üzere vakaların çoğunluğunu oluşturmaktadır. Tipik olarak yavaş ilerleyen BCC, lokal olarak agresif davranışlar sergileyerek doku tahribatına, fonksiyonel bozukluğa ve şekil bozukluğuna neden olabilir. 

Kirpi (Hedgehog) sinyal yolu, embriyonik gelişim, doku onarımı ve kök hücre yenilenmesinde hayati bir rol oynar. Sonic hedgehog (SHH) gibi ligandların hücre zarındaki Patched (PTCH) reseptörüne bağlanma sürecini başlatır. PTCH baskısı kalkar ve Smoothened (SMO) protein adı verilen moleküler sinyali hücre içine iletir. Sinyal çekirdeğe ulaşarak GLI faktörlerini aktive eder ve hücre büyümesinden sorumlu genleri uyarır. 

Bu yolağın normal dışı (anormal) veya aşırı aktif hale gelmesi, en yaygın deri kanseri türü olan BCC gelişimini ve bazal hücre çoğalmasını doğrudan tetikler. Bu yoldaki mutasyonlar, SMO proteinini sürekli olarak aktive ederek tümör oluşumunu tetikler ve kontrolsüz hücre büyümesine yol açar.

Göz çevresi BCC, orbita ve intrakraniyal bölmeler de dahil olmak üzere hassas yapılara yakınlığı nedeniyle ayrı bir klinik zorluk oluşturmaktadır. Cerrahi girişim, standart tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir. Ancak genellikle şekil bozukluğu ve potansiyel görme kaybı da dahil olmak üzere önemli morbidite ile ilişkilidir. Cerrahi girişim veya radyasyon tedavisinin mümkün olmadığı durumlarda, sistemik kirpi yolu inhibitörleri (HHI'ler) umut verici tedavi alternatifleri olarak ortaya çıkmıştır. 

Vismodegib 2012 yılında, sonidegib ise 2015 yılında bazal hücreli karsinom tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır. Vismodegib ve sonidegib gibi HHI'ler, SMO'ya bağlanarak onu inhibe eder ve tümör oluşumunu engeller. HHI'ler, kesin cerrahi veya radyasyon tedavisi için uygun olmayan hastalarda ileri evre BCC için birinci basamak sistemik tedavi olarak önerilir. 

Göz çevresi bölgenin anatomik kısıtlamaları göz önüne alındığında, HHI'ler radikal eksizyonu önlemek ve potansiyel olarak işlevleri ve kozmetiği koruyan daha az girişimsel cerrahiyi mümkün kılmak için kullanılabilir. Bununla birlikte, bu oral ajanların sistemik yan etkileri nedeniyle uyum sınırlı olabilir. Kas spazmları, tat alma bozukluğu, saç dökülmesi, bulantı, kilo kaybı ve yorgunluk gibi yaygın yan etkiler literatürde bildirilmiştir ve sonuçları optimize etmek için dikkatli hasta seçimi ve yönetim stratejileri gerektirmektedir.

Sonidegib, fosfat tuzu halinde, yerel olarak gelişmiş bazal hücreli karsinomun tedavisinde kullanılır. Kirpi sinyal yolu inhibitörü, antineoplastik ajan ve SMO reseptör antagonisti olarak rol oynar. Sonidegib, bir kirpi Yolu inhibitörüdür. Sonidegib, etki mekanizması olarak Smoothened Receptor Antagonist olarak tedaviyi sağlar.

Şekil 1. N-[6-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-3-piridinil]-2-metil-3-[4-(trifluorometoksi)fenil] benzamid.

Sonidegib, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği ülkelerinde, ameliyat veya radyasyon tedavisi sonrası tekrarlayan yerel gelişmiş bazal hücreli karsinomlu (BCC) yetişkinlerin tedavisinde kullanımı için onaylıdır. Ayrıca, ameliyat veya radyasyon tedavisi için uygun olmayan yetişkin BCC hastaları için de onaylıdır.

Sonidegib, açlık durumunda hızla emilir ve uygulamadan 2-4 saat sonra kanda zirve seviyelere ulaşır. Ancak Sonidegib'in toplam emilimi düşüktür (yaklaşık %6-7). Sonidegib'in yaklaşık %70'i dışkıda, %30'u ise idrarla atılır.  Plazma proteinlerine %97'den fazla bağlanır ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Sonidegib %97 plazma proteinlerine bağlı olduğundan, sütteki miktar muhtemelen düşük olacaktır. Ancak, yarı ömrü yaklaşık 28 gündür ve bebekte birikebilir. Sonidegib tedavisi sırasında emzirmenin durdurulması önerilmektedir.

Oksidasyon ve amid hidrolizi yoluyla metabolize edilir.  Metabolizmanın büyük kısmından sorumlu olan enzim, sitokrom P450 (CYP) 3A4 enzimidir. Greyfurt, sonidegib'in CYP3A ile gerçekleşen metabolizmasını inhibe eder ve bu da serum konsantrasyonunu artırabilir. BU nedenle greyfurt ürünleriyle birlikte kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır.

Onaylanmasından ve daha yaygın kullanımından bu yana, sonidegib'e atfedilen hepatotoksisite vakası yayımlanmamıştır. 

• Sarı kantaron (St. John's Wort) içeren ürünlerle birlikte kullanımı konusunda da dikkatli olunmalıdır. Bu bitki, sonidegib'in CYP 3A5 metabolizmasını indükler ve bu da serum ilaç düzeyini azaltabilir.

• Aç karnına alınmamalıdır. Sonidegib yemeklerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

KAYNAKLAR

Junjun Jing, Zhuoxuan Wu, Jiahe Wang, Guowen Luo, Hengyi Lin, Yi Fan, Chenchen Zhou. Hedgehog signaling in tissue homeostasis, cancers and targeted therapies,2, Signal Transduction and Targeted Therapy (2023) 8:315.

Elizabeth Fan, Kali Morrissette, Sakshi Chopra, Stephanie Hendren, Michelle Pavlis, Sonidegib for management of periocular basal cell carcinoma: case report and literature review, Academia Oncology, 2026, 3, 1-10, https://doi.org/10.20935/AcadOnco8052.

Sonidegib | C26H26F3N3O3 | CID 24775005 – PubChem.