Kavramlardan Kliniğe Biyobenzer İlaçlar
Biyolojik ilaçlar biyoteknolojik yöntemler kullanarak canlı organizma veya hücrelerden elde edilen ilaçlardır. Avrupa İlaç Ajansının (EMA) tanımına göre biyolojik ilaç, etken maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimyasal biyolojik testler kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal edilmiş ya da ekstre edilmiş üründür. Bu tanım altına biyolojikler diye adlandırılan ürünler kapsamına direk doğal kaynak olan canlıdan elde edilen veya biyoteknolojik yöntemler kullanılarak elde edilen biyoteknolojik ürünler de girmektedir.
Diğer bir ifade ile;
Biyolojikler (Biologics)
Biyoteknoloji kullanarak canlı organizma veya hücrelerden elde edilen ilaçlardır.
Biyolojikler (Biologics, Biologicals)
Biyofarmasötikler (Biopharmaceuticals)
Biyolojik Tıbbi Ürünler (Biologic Medicinal Products)
Terapötik Biyolojik Ürünler (Therapeutic Biologic Products)
Biyolojik kaynaklardan elde edilen ürünler:
Biyoteknolojik ürünler:
Bu ürünler;
– İmmünolojik ürünler (aşı, anti serum ve allerjenler),
– Kan ürünleri,
– Rekombinant DNA teknolojisi prokaryotik ve ökaryotik hücrelerde, transforme memeli hücreleri de dahil olmak üzere biyolojik olarak aktif proteinlerdeki kodlayan genlerin kontrollü ekspresyonu, hibridoma ve monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünler,
– İleri tıbbi tedavi ürünleri,
– Etkin maddenin doğrudan kendisinden türetilmediği reaktifler; kültür ortamı dana fetüs serumu, katkı maddeleri vb.
Biyolojik İlaçla Küçük Moleküllü İlaç Arasındaki
Farklar Nelerdir?
– Konvansiyonel ilaçlara göre kompleks yapılı molekülledir (protein ve peptidler)
– Canlı dokularda üretilirler
– Biyofiziksel ürünlerdir
– Tanımlamak için farklı analitik metod ve cihazlar gerekir
– İmmunojeniktirler
Biyobenzer ilaç ise ruhsatlandırılmış referans tıbbi ürüne ‘’benzer’’ yeni bir biyolojik tıbbi ürün olarak tanımlanmaktadır. Biyobenzer; Benzer = referans biyolojik ürün ile karşılaştırılabilir veya benzer etkinliğe ve güvenilirlik profiline sahip üründür. Yine EMA tanımına göre biyobenzer ürünlerin etkin maddeleri, ilgili biyolojik referans ilaçların benzeridir. Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genel olarak aynı güçte aynı hastalığı tedavi etmek amacıyla kullanılır. Biyobenzer ilaçlar biyoeşdeğer değillerdir. Biyobenzer ilaçlar sadece ticari ismi, görünüş ve ambalajlama özellikleri açısından, biyolojik referans ilaçlardan farklılık göstermektedirler.
EMA tanımına göre;
– Bir biyobenzer ürün, onaylanmış biyolojik tıbbi ürüne benzer olan üründür.
– Biyobenzer tıbbi ürünün aktif maddesi, biyolojik referans tıbbi ürünlerden birisine benzerdir.
– Biyobenzer tıbbi ürünün ismi, görünüm ve ambalajı referansmateryelden farklıdır.
– Farklı inaktif maddeler içerebilir. Kısaca, geçerli kurumlarca tanınmış bir referans ürünle analitik ve klinik karşılaştırılabilirliği takiben onaylanan biyofarmasötik ürünü tanımlamak için kullanılmıştır.
Biyobenzerler aynı olabilir mi?
– Üretim süreçlerindeki değişikliğe bağlı olarak mikroheterojenite kaçınılmaz.
– Ürün serileri arasında farklılık vardır mıdır?
– Mikroheterojenite benzemezlik oranını artırabilir mi?
Yakarıdaki temel sorular çok önemlidir. Zira biyobenzer ilaçlarda biyoteknolojik ilcaların bir bölümünü oluşturdukalrı için temel materyal canlıdır ve gerek Ar-Ge safhaları gerekse de scale-up dediğimiz üretim sırasında ölçek büyütme safhalarında otoritenin belirlediği sınırlarda mikroheterojenite kaçınılmazdır.
Biyobenzerlerde kalite, güvenlik ve etkinlik parametreleri çok önemlidir. Zira üretilen terapötik proteinin kalitesi etkinlik ve güvenliği etkiler. Bu nedenle bir biyoteknolojik ilacın biyobenzer olduğu klinik ve klinik öncesi bazı testler ile teyit edilip saptanmalıdır. Klinik öncesi ve analitik metotların kullanılması ile protein yapısının bire bir referans ilaçla aynı olduğunun in vitro koşullarda sağlanmasının ardından biyobenzerin otoritelerce gerekliliğe göre pre-klinik testler ile klinik öncesi değerlendirilmesi gerekir. Bu safhalardan geçen biyobenzer Faz çalışmalarına tabi tutulur ve biyobenzerler için Faz 1 ve Faz 3 çalışmaları önemlidir. Faz1’deki çalışmaların temel amacı güvenliğin araştırılmasıdır. Bu nedenle ilacın farmakokinetik özellikleri, biyoyararlanımı, toksisitesi, farmakolojik etkileri az sayıda sağlıklı gönüllüde araştırılır. Faz3 ‘de ise Faz 2’ye oranla daha çok sayıda hasta grubunda ilacın etkisi araştırılır. Burada amaç plasebo kontrollü çalışmalarla güvenilirliği, karşılaştırmalı çalışmalarla etkinliği araştırmak aynı zamanda yan etkilerin izlenmesidir.
Analitik Yöntemler
Biyolojik ürünler için farklı iki yaklaşım
Referans ürün yerine tedavi esnasında biyobenzer ürün kullanılmasınada EMA biyobenzerlerin ve orijinal biyolojik ilacın birbiri yerine kullanılması hakkında herhangi bir bağlayıcılık gündeme getirmemiştir. Fakat biyobenzer ile orijinal ürün arasındaki tekrarlanan değişimler immunijenisiteyi arttırma riskinide beraberinde getirebilir. Dolayısı ile genel görüş biyofarmasötiklerde otomatik yer değiştirmesi hekim reçetesi olmadan uygulanmamalıdır şeklindedir.
Sonuç olarak biyolojik kaynaklı farmasötiklerin yapılarının ve türevlerinin kompleks olması nedeni ile üreticiler açısından üründe farklılıklar yaşanabilmektedir. Bu farklılıkları saptamak zaman alan pahallı yöntemlerle yapılabilmektedir. Biyobenzerlerin tedavi sırasında birbiri yerine kullanılması veya yer değiştirmesi çeşitli sorularıda beraberinde getirmektedir. Biyobenzerlerin kullanımıyla oluşabilecek etkinlik ve güvenlik problemlerinin saptanabilmesi için farmakovijilans gereklidir.
Biyolojiklerin Kalite, Etkinlik ve Güvenlik Değerlendirme Metodları
