Vücudun normal hücrelerinin genetik yapılarındaki meydana gelen mutasyonların bir sonucu olarak kanser hücreleri kontrolsüz çoğalmaya başlar ve oluşan kanser hücreleri büyüme, gelişme ve yayılma yeteneği kazanırlar. Tüm kanser türlerinde mutasyonlar, kanserin türüne özgü hücre değişikliklerine neden olabilir. Klasik kemoterapi ilaçları bölünen tüm hücreleri bloke ettiği için, bölünen normal hücreleri de yok eder. Kemik iliği hücresi, ağız mukozası hücresi, saç hücreleri daha fazla çoğalmaya giren hücre grupları olduğundan, kemoterapinin olumsuz yan etkileri de daha çok buralarda görülür. Kanser tedavisinde etkinliği artırmak ve yan etkileri azaltmak için hedefe yönelik akıllı ilaçların kullanımı son yıllarda önemli hale gelmiştir.
Akıllı ilaçlar, kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını ve yayılmasını önlemek için tasarlanmış, hedefe yönelik tedavi için en önemli araçlardan biridir. Biyoaktif bileşiğin, uygulama yöresinden hedef hücreye seçici olarak taşınmasını sağlayacak taşıyıcılara bağlanmasıyla hazırlanan ilaçlar, hedeflendirilmiş akıllı ilaç olarak tanımlanır. Molekülün seçici olarak hedef hücrelerle etkileşmesini sağlamak ve yan etkilerden doğacak istenmeyen zararları asgariye indirmek, etki yöresinde odaklanmasını sağlayarak dozunu düşürmek temel amaçtır. Albümin, monoklonal antikorlar, glikoproteinler gibi makromoleküller ve siklodekstrin, polilizin gibi sentetik polimerler ve lipozomlar hedeflendirilmiş ilaç hazırlamada en çok kullanılan taşıyıcı moleküllerdir. Ön ilaçlar, vücutta kimyasal veya enzimatik yolla etkin ilaca dönüşen, yani biyodönüşüm sonucu aktive olan bileşiklerdir. Ön ilaç hakkında Eczacı Dergisinin Ocak-2020’de yayımlanan 179. sayısında “Ön İlaçlar ve Sultamisilin” konulu yazımda bilgi vermiştim. Etkin molekülün toksikolojik problemlerini gidermek için ön ilaçlar hazırlanır.
5-Fluorourasil (Şekil 1), kolorektal kanser, mide kanseri, meme kanseri, beyin tümörü, karaciğer kanseri, pankreas kanserleri ve akciğer kanserinin tedavisi için kullanılabilen etkili bir kemoterapi ilacı olup, DNA replikasyonunda deoksiribonükleotidler için gerekli olan timidilat sentaz aktivitesini kısıtlayarak timidinin tükenmesine, ardından deoksiüridin trifosfatın DNA’ya dahil olması ile hücre ölümüne neden olan bir pirimidin türevidir. Hızlı metabolizmaya bağlı kısa biyolojik yarılanma ömrü, dihidropirimidin dehidrojenazın metabolizmasına bağlı olarak homojen olmayan ve eksik oral emilim, kemik iliği ve gastrointestinal sistem üzerindeki toksik yan etkileri ve sağlıklı hücrelere karşı seçici olmayan sitotoksik etkileri gibi dezavantajları vardır. Kanser tedavisinde kemik iliği üzerindeki toksik yan etkilerini ortadan kaldırmak için ön ilaç şekli olan Kapesitabin hazırlanmıştır.
Şekil 1. 5-Fluorourasil: 5-Floro-3H-pirimidin-2,4-dion.
Kapesitabin (Şekil 2) 1992 yılında patentlenmiş ve 1998 yılında tıbbi kullanım için onaylanmış bir etken maddedir. Kapesitabin, sitidin (Şekil 3) yapısındaki 5. konumda bulunan hidrojenin flor ile yer değiştirdiği ve 4. konumuna bağlı amino grubunun N-(pentiloksi)karbonil türevine dönüştürüldüğü bir karbamat esteridir. Kapesitabin kanser tedavisinde kullanılan bir antineoplastik ajan olup, bir ön ilaç ve antimetabolit rolü vardır. Bir karbamat ester, bir organoflor bileşiği ve sitidinlerin bir üyesidir.
Şekil 2. Kapesitabin : Pentil N-[1-[(2R , 3R , 4S , 5R ) -3,4-dihidroksi-5-metiloksolan-2-il]-5-floro-2-oksopirimidin-4-il]karbamat.
Şekil 3. Sitidin: 4-amino- N-[1-[(2R , 3R , 4S , 5R ) -3,4-dihidroksi-5-metiloksolan-2-il]-3H-pirimidin-2-on.
Kapesitabin, metastatik meme kanseri ve kolon kanserinin tedavisi için belirtilen antineoplastik aktiviteye sahip oral yolla uygulanan bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin, DNA sentezini inhibe ettiği ve büyümesini yavaşlattığı tümör dokusunda enzimatik olarak antimetabolit etkinliğe sahip 5-fluorourasil’e (Şekil 1) dönüşen bir ön ilaçtır.
Birçok tümörde daha yüksek düzeylerde ifade edilen enzimler tarafından 5-fluorourasile dönüştürülene kadar çok az farmakolojik aktiviteye sahip, oral olarak uygulanan sistemik bir ön ilaçtır. 5-Fluorourasil daha sonra hem normal hem de tümör hücrelerinde 5-fluoro-2′-deoksiüridin 5′-monofosfat ( FdUMP ) ve 5-fluorouridin trifosfata ( FUTP ) metabolize olur.
Tümörleri küçültmek, kansere bağlı belirti ve şikayetleri azaltmak için kapesitabin alınır. Kanser erken evrede ise kapesitabin sıklıkla tam şifaya ulaşmak amacı ile verilir. İlerlemiş kanserlerde veya metastatik hastalıkta kapesitabin genellikle tedavi amacı ile verilmez, aksine tümörleri küçültmek ve kansere bağlı şikayetleri azaltmak için önerilir.
Kapesitabin kolon, mide, safra yolları, yüksek riskli meme kanserlerinin erken evrelerinde cerrahi sonrası adjuvan (koruyucu) amaçlı kullanılabilir. İki farklı formda (150 mg ve 500 mg) şeklinde tabletler halinde sunulan ilaç, sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez, 12 saat arayla yemek yedikten hemen sonra veya 30 dakika içinde bir bardak su ile alınır.
İlaç kullanımı sırasında ellerde, avuçlarda ve ayak tabanlarında ağrılı kızarıklık, kabarma ve ciltte soyulma gibi yanıtlara neden olabilir. Bu, el-ayak sendromu olarak bilinir. El-ayak sendromu yaşama riskini azaltmanın yolları;
⦁ El ve ayaklara düzenli olarak nemlendirici ürünler kullanılmalıdır.
⦁ Cildi tahriş edecek kozmetik ve kimyasal ürünlerden kaçınılmalıdır.
⦁ Sıkı giysiler, eldiven ve ayakkabılardan kaçınılmalıdır.
⦁ Sıcak suyla banyo yapılmamalı, ılık ve kısa duşlar tercih edilmelidir.
⦁ El ve ayakların birbirine sürtünme ve kaşınmasına neden olacak hareketlerden kaçınılmalıdır.
Kaynaklar
Bajetta E, Procopio G, Celio L, et al. Safety and Efficacy of Two Different Doses of Capecitabine in the Treatment of Advanced Breast Cancer in Older Women. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2155-61. DOI: 10.1200/JCO.2005.02.167.
Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients With metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol, 2001 Nov 1;19(21):4097-106. DOI: 10.1200/JCO.2001.19.21.4097.
Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al.Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005, N Engl J Med 2005; 352:2696-2704. DOI: 10.1056/NEJMoa043116
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Capecitabine
Akal M, Demirdere ME, Ünlü D, Anti-kanser ilacı 5-Fluorourasil’in bentonit yüklü kitosan/hidroksipropil metilselüloz biyonanokompozit filmlerden kontrollü salımı, GUFBD / GUJS IOCENS’21 Ek Sayısı (2022) 1-10.
Akgün H, Balkan A, Bilgin A.A, Çalış Ü, Gökhan N, Dalkara S, Erdoğan H, Demir Erol D, Ertan M, Özkanlı F, Palaska E, Saraç S, Şafak C, Tozkoparan B, Farmasötik Kimya, 2.Baskı Hacettepe Üniversitesi Yayınları, 2014, ISBN: 975-491-171-1.
Küçükgüzel ŞG. Ön İlaçlar ve Sultamisilin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:179, s.50, 2020.
