Tüberküloz (verem) hastalığı ile ilgili toplumun bilgilendirilmesi ve bu konuya dikkatin çekilmesi amacıyla “24 Mart Dünya Tüberküloz Günü” olarak belirlenmiştir.
Bu nedenle, bu ay sizlere genellikle akciğeri etkileyen verem ve veremde kullanılan etkin maddeler, etki mekanizmaları ve ilk sentetik elde edilmiş antibiyotik olan isoniazit hakkında bilgi paylaşacağım.
Yüzyıllar boyunca savaşın insan yaşamında yer alması ile karşımıza çıkan salgın hastalıklar birçok insanın yaralanmasına hatta ölümüne neden olmuştur. Dünyada yaşanan bu süreçlerde özellikle bilim insanlarının insanı yaşatma isteğinde; mikroskobun keşfi, aşı ve antibiyotiklerin bulunması enfeksiyon hastalıklarıyla mücadelede önemli süreç olmuştur.
Mikroskobun keşfi ile birlikte mikroorganizmaların tanımlanması konusunda önemli adımlar atılmıştır. Bu süreçte verem etkeni olan mikobakterinin hücresel yapısı ve mikobakteri suşlarının neden olduğu enfeksiyona göre tanımlanması önemlidir. Mikobakterilerin hücresel yapısına bakacak olursak; peptidoglikan hücre duvarına ek olarak, hücre zarfı dış tabakası, lipit (α-mikolik asit),polisakkaritler (poli α-D-arabinoz , poli β-D-galkatan ve poli α-D-mannan) oluşmaktadır. Mikobakteriler Mycobacteriaceae ailesinden olup ilişkili olan enfeksiyonlar; tüberküloz (Mycobacterium tuberculosis), Lepra ve Hansen hastalığı (Mycobacterium leprae) ve M.avium kompleks hastalığı (Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare) şeklinde ifade edebiliriz. Yapısında yer alan hücre zarfı nedeniyle aside dirençli bir Gram (+) basildir. Hücre duavrı yapısında yüksek lipit içermesi nedeniyle, mikobakteriler birçok kemoterapötik ilaca karşı direnci yüksektir.
Tüberküloz (TB) tedavisi, toplum sağlığı ile ilgili önemli bir konudur. Hastalığın etkeni 1882 yılında Robert Koch tarafından izole edilen Mycobacterium tuberculosis’dir. Mycobacterium tuberculosis yavaş gelişen, çoğalmadan uzun süre canlı kalabilen, hücre içinde yerleşme eğilimi gösteren bir mikobakteridir.
BCG (Bacillus Calmette-Guerin) aşısı, hastalık yapma gücü azaltılmış canlı bakteri aşıdır. Bu aşı; küçük yaştaki çocuklar için potansiyel olarak ölümcül bir TB formu olan miliyer tüberküloz ve menenjit tüberküloza karşı etkin koruma sağlar. Özellikle henüz bağışıklık sistemi yeterince gelişmemiş olan küçük çocukların korunması için önemlidir. BCG aşısı, Türkiye’de bebek ve çocukların rutin aşı takviminde yer almaktadır. BCG aşısı iki ayını doldurmuş bebeklere uygulanır. Bu aşı canlı bakteri aşısı, diğer adıyla aktif aşıdır. Aktif aşılarda bakterinin kişilerde hastalık yapma yeteneği yok edilmiştir. Amaç, gücü azaltılmış bakteri ile kişide bağışıklık cevabı oluşturmak ve ciddi bir enfeksiyona karşı koruma sağlamaktır. Bağışıklık, T lenfositleri ve makrofajların aktive olması yoluyla oluşur. Koruyuculuğun ne kadar süreyle devam ettiğine dair farklı görüşler bulunmakla birlikte 5-15 yıl arasında olduğu tahmin edilmektedir. Dünyada pek çok ülke yaygın biçimde BCG aşısı uygulamaktadır. Ancak, tüberküloz görülme sıklığı azalan ülkeler yalnızca risk gruplarını aşılamakta, aşıyı rutin bebeklik aşıları arasında yapmamaktadır. Kanser, kanser tedavisi ve kortizon içeren ilaç kullanımı vb. bağışıklık sisteminin baskılandığı durumlar, gebelik durumlarda aşı uygulanmamalıdır.
TB tedavisinde BCG aşısının yanında; tedavide kullanılan etkin maddeler bulunmaktadır. Tüberküloz tedavisinde ilk defa 1938 yılında Rich ve Follis isimli araştırıcıların enfekte olmuş deney hayvanlarında sülfonamidin aktivitesinin belirlenmesi ile mikobakteriyel tedavinin başlangıcı sayılır. Ancak tedavi dozunun toksik dozda olduğu tespit edilmesi ile daha değişik etkin maddelere yönlenilmiştir. İsoniazit, Rifampisin ve bu yapıdaki Rifamisin antibiyotikleri, Pirazinamit, Etambutol, Etionamit, p-aminosalisilik asit (PAS), D-Sikloserin, Kapreomisin, Fluorokinolonlar (Moksifloksazin ve Levofloksazin) sözü edilen bu etkin maddelerdir (Şekil 1).
Şekil 1. TB tedavisinde kullanılan bazı etkin maddelerin formülleri
İsoniazit (4-piridinkarboksalik asit hidrazidi), mikobakterinin hücre geçirgenliğini etkiler, hücre duvarındaki mikolik asit sentezini bozarak bakteriostatik etki gösterir. Aynı zamanda, İsoniazit (INH), mikobakteri de bulunan peroksidaz enziminin katalize edilmesi ile, güçlü alkilleyici bileşiğe dönüştüren bir ön ilaçtır. Mikobakterinin mikolik asit biyosentezi, NADH (Nikotinamid adenin dinükleotit, NAD+’nin indirgenmiş halidir) redüksiyonu gerektiren basamakta gerçekleşir. INH, NAD+’nin açilasyonu ile redüksiyon engellenir ve mikolik asit içeren hücre duvarı sentezi gerçekleşmez. Burada, peroksidaz enzimi önemlidir, bu enzimdeki mutasyon direnç ile ilişkilidir.
INH, suda çözünen bir etkin madde olup, kolayca emilerek Merkezi sinir sistemine (MSS) dağılır, plazma proteinlerine zayıf bağlanır. İsoniazidin metabolizması hidrolitik ve asetilasyon reaksiyonu ile gerçekleşir. Asetillenme metabolizma reaksiyonu N-asetiltransferaz enzimi ile katalize edilir. Vücudumuzda N-asetiltransferaz enzimi ile katalize edilen asetilasyon reaksiyonları ırklara göre; yavaş asetilleyiciler ve hızlı asetilleyiciler olarak ayrılırlar. Hızlı asetilleyiciler de hızlı metabolizma reaksiyonu yürüyeceği için karaciğer, yavaş asetilleyiciler için de böbrek harabiyeti gözlenir. Karaciğer harabiyetine bir toksin olan hidroksihidrazit neden olur.
İsoniazit, yapısında aldehit grubu taşıyan piridoksal (B6 vit) ile hidrazon yapısı oluşturabileceği için B6 vitamini eksikliği oluşur, periferik nevrit oluşabilir. Vücudumuzun önemli bir kofaktörü olan B6 vitamini isoniazit kullananlara kullanım için verilmelidir.
TB tedavisinde; latent dönem mikobakteriyel enfeksiyonu olan hastalarda INH tek başına, aktif bir TB tedavisinde ise INH kombine olarak diğer etkin maddeler ile birlikte kullanılır.
Dünya çapında yapılan seyahatler, kişinin yaşam şekli, bu hastalıklara yönelik tedavi seçeneklerine daha fazla ihtiyaç duyulduğunu ve gelecekte yeni tedavi yöntemleri konusunda beklentinin bitmediğini de göstermektedir.
Kaynaklar:
- Farmasötik Kimya, 2.Baskı, Hülya Akgün, Ayla Balkan, A.Altan Bilgin, Ünsal Çalış, Nesrin Gökhan, Sevim Dalkara, Hakkı Erdoğan, Dilek Demir Erol, Mevlut Ertan, Fügen Özkanlı, Erhan Palaska, Selma Saraç, Cihat Şafak, Birsen Tozkoparan, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, 2014, ISBN: 975-491-171-1. ; İlaç tasarımı ve ilaç geliştirme bölümü, Prof.Dr.Sevim Dalkara, s.148-187.
- Foye Medisinal Kimya Temel İlkeleri. , Thomas L.Lemke, S.Wılliam Zıto, Victoria F.Roche, David A.Williams,2017,orijinal ISBN: 9781451192063, Wolters Kluwer, Çeviri Editörleri: Öatekin Algül, Kayhan Bolelli, ISBN: 978-605-7578-13-6, 2019, Nobel tıp Kitapevi, Ankara.
