Vücudumuzda bir bölgede kesik veya yaralanma olduğunda vücudumuz savunma mekanizması olarak kan pıhtısı oluşturur ve kanamayı durdurur. Kanda bulunan trombosit adı verilen hücre parçacıkları, kan pıhtısını oluşturmak için birbirlerine yapışır. Pıhtı oluşturma sürecine pıhtılaşma denir. Normal pıhtılaşma bir yaralanma sırasında kanamayı durdurmaya yardımcı olduğu ve iyileşme sürecini başlattığı için önemlidir. Tabii ki, kan damarda hareket halinde iken de pıhtılaşma da olmamalıdır. Eğer, böyle durumda pıhtılaşma gerçekleşiyorsa, trombofili dediğimiz durum oluşur.
Damar yaralanması olduğunda hasarlı kısımda pıhtılaşmadan sorumlu kan hücreleri (trombosit veya platelet) toplanır (I) ve organizmada kimyasal maddeler salgılayarak fibrin denilen yapışkan bir ağ oluşturur. Bu ağ, kan hücrelerini hapsederek yaralı kısımda pıhtı denilen bir tıkaç oluşturup açık kısmı kapatmaya çalışır (II) (Şekil 1). Normalde hayatı korumaya yönelik bu girişim, bazı durumlarda olmaması gereken yerlerde pıhtı oluşturup hayatı tehdit edebilir.
Şekil 1. Pıhtı oluşumu
Aşırı pıhtılaşma durumu olan kişilerde, arterlerde (kanı kalpten uzaklaştıran kan damarları) ve damarlarda (kalbe kan taşıyan kan damarları) kan pıhtısı oluşması riski artar. Bir kan damarı içindeki pıhtıya trombüs veya emboli denir. Damarlardaki veya toplardamar sistemindeki kan pıhtıları kan dolaşımında ilerleyebilir ve derin ven trombozuna (pelvis, bacak, kol, karaciğer, bağırsak veya böbrek damarlarında kan pıhtısı) veya pulmoner emboliye (akciğerlerde kan pıhtısı) neden olabilir. Atardamarlardaki kan pıhtıları felç, kalp krizi, şiddetli bacak ağrısı, yürüme zorluğu ve uzuv kaybı riskini artırabilir.
Kan sulandırıcı (antikoagülan) olarak kullanılan ve etken maddesi varfarin (Şekil 2) olan Coumadin® adındaki ilaç, özellikle atrial fibrilasyonda, metal içerikli prostetik kalp kapaklarında, pulmoner embolide, venöz trombozda pıhtı oluşumunu önlemede uzun yıllardan beri kullanılmasına ve oldukça etkili bir ilaç olmasına rağmen, birçok istenmeyen yan etkileri vardır. Bunların en başında dozunun sabit olmaması, özellikle çok sayıda besin ile etkileşime girmesi gelir. Bundan dolayı belirli aralıklarla kan tahlili yapılarak, varfarin dozunun çıkan sonuca göre ayarlanması zorunluluğu vardır.
Şekil 2. Varfarin: 4-Hidroksi-3-(3-okso-1-fenilbütil) kromen-2-on.
Bu sıkıntılardan yola çıkarak yapılan yeni arayışlar sonucu, son yıllarda, sabit dozu olup besin ile etkileşime girmeyen yeni ilaçlar tedaviye sunulmuştur. Bu ilaçların dozlarının sabit olması ve ilaç dozunu ayarlamak için kan tahlili yaptırma gerekliliğinin olmaması hem hasta uyuncu, hem de farmakoekonomi açısından önemlidir. Bu gruptaki ilaçlar; dabigatran (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) ve edoxaban (Lixiana®) olarak sayılabilir. Bu ilaçlar ülkemizde bulunmaktadır. Mitral kapak darlığındaki atrial fibrilasyonda ve kullanılan metalik kapaklarda pıhtı oluşumunu önlemede etkinliklerinin yeterli olmaması, böbrek hastalıklarında doz düşürülmesi gerekeceği için, kanama olduğunda hepsi için verilebilecek antidot olmaması, ileri böbrek yetmezliği hastalarda bazı durumlar nedeniyle pıhtılaşmayı önlemek için yine kumadin kullanılır.
Dabigatran, ön ilaç dabigatran eteksilat’ın etkili metaboliti olup, kronik atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve venöz embolinin önlenmesinde kullanılan doğrudan bir trombin ve antikoagülan inhibitörü olan bir etken maddedir (Şekil 3).
Şekil 3. Dabigatran: 3-[[2-[(4-Karbamimidoilanilino)metil]-1-metilbenzimidazol-5-karbonil]-piridin-2-ilamino]propanoik asit.
Dabigatran, insan plazma proteinlerine yaklaşık %35 oranında bağlanır. Oral uygulamadan sonra dabigatran eteksilat, esteraz enzimi ile dabigatran’a dönüşür. Dabigatran, CYP450 enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Dabigatran, farmakolojik olarak aktif açil glukuronitler oluşturan glukuronik asit konjugasyonuna uğrar. Dört konumsal izomer, 1-O, 2-O, 3-O ve 4-O-açilglukuronit mevcuttur ve her biri plazmadaki toplam dabigatranın %10’undan daha azını oluşturur. Dabigatran ve açil glukuronitleri yarışmalı ve doğrudan trombin inhibitörleridir.
Dabigatran yiyeceklerle birlikte veya yiyeceksiz olarak uygulanabilir. Dabigatran eteksilatın oral biyoyararlanımı, peletler kapsül kabuğu olmadan alındığında, bozulmamış kapsül formülasyonuna kıyasla %75 artar. Dabigatran kapsülleri bu nedenle uygulamadan önce kırılmamalı, çiğnenmemeli veya açılmamalıdır.
Dabigatranın P-glikoprotein inhibitörleri ile birlikte kullanılması, dabigatrana sistemik maruziyeti artırabilir. Klinik veriler ve farmakokinetik çalışmalar, dabigatranın belirli P-glikoprotein inhibitörleri (yani amiodaron, klaritromisin, ketokonazol, kinidin, verapamil) ile birlikte kullanılmasının dozaj ayarlamaları gerektirmediğini gösterirken, üretici bu sonuçların tüm P-glikoprotein inhibitörleri için beklenmemesi gerektiğini belirtmektedir. Rifampin kullanım sonrası ilaç kesildikten sonraki 7 gün içinde, dabigatran maruziyeti, rifampin eşzamanlı kullanımı olmadan beklenen seviyelere yaklaşması nedeniyle, eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
Dabigatran kullanımında, hemorajik komplikasyonlar durumunda, uygun klinik destek başlatılmalı, dabigatran ile tedavi bırakılmalı ve kanama kaynağı araştırılmalıdır. Dabigatran, öncelikle idrarla atılır ve plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır. Bu nedenle dabigatran diyaliz edilerek ilacın yaklaşık %60’ı 2 ila 3 saat içinde uzaklaştırılabilir.
Elde edilen ön bulgular, dabigatran’ın anne sütüne zayıf bir şekilde geçtiğini ve emzirilen bebeği etkileme olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.
Dabigatran kullanımı sırasında; antikoagülan/antiplatelet aktiviteye sahip bitkilerden ve takviyelerden kaçınmak gerekir. Örnekler arasında sarımsak, zencefil, zerdeçal, yaban mersini, danshen, pirasetam ve Ginkgo biloba bulunur.
KAYNAKLAR
Dabigatran | C25H25N7O3 | CID 216210 – PubChem (nih.gov)
Öykü Gülmez, Dabigatran, Rivaroksaban ve Apiksaban: Yeni Umutlar, Yeni Sorunlar, Güncel Gastroenteroloji Dergisi, 18()3, 352-357, 2014.
