Denosumab, nükleer faktör-ĸB ligandın reseptör aktivatörüne (RANKL) bağlanan ve böylece
RANKL aracılı kemik rezorbsiyonunu inhibe eden bir insan monoklonal antikorudur. Subkutan olarak uygulanan denosumab solid tümörlerden kemik metastazı olan hastalarda iskeletle alakalı vakaların önlenmesi, postmenopozal osteoporoz tedavisi, prostat veya meme kanseri hastalarında kanser tedavisiyle indüklenen kemik kaybının
tedavisi için endikedir.
RANKL, postmenopozal osteoporozun patogenezinde, romatoid artritte yapısal hasarda ve diğer iskelet bozuklukları ile ilişkili kemik kaybında önemli bir rol oynar. Denosumab, RANKL’ın osteoklast reseptörü RANK’a bağlanmasını azaltarak, kemik rezorpsiyonu ve döngüsünü azaltır. 2 yıl denosumab alan ve üçüncü yıl için bırakılan hastalarda, dördüncü yıl boyunca denosumab ile yeniden tedavi, başlangıç tedavisine benzeyen denosumab’a yanıtta geri dönüş göstermiştir. Faz 3 pivotal kırık verileri pozitif sonuç verileriyle sunulmuştur; denosumab (6 ayda bir 60 mg subkutan), plaseboya kıyasla vertebral,
vertebral olmayan ve kalça kırığı riskini önemli ölçüde azaltmıştır ve 3 yıllık kullanım boyunca mükemmel bir güvenlik profiline sahiptir.
Denosumab, düşük kemik mineral yoğunluğu olan postmenopozal kadınlarda kemik döngüsü belirteçlerini azaltır ve kemik mineral yoğunluğunu arttırır, postmenopozal osteoporozlu kadınlarda kırık riskini azaltır ve devam eden metotreksat tedavisine eklendiğinde romatoid artritli hastalarda yapısal hasarı engeller. Düşük kemik mineral yoğunluğu olan postmenopozal kadınlarda denosumab alendronata (osteoporoz
tedavisinde kullanılan bifosfonat türevi ilaç) kıyasla kemik mineral yoğunluğunda daha fazla
artış ve kemik döngüsü belirteçlerinde daha fazla azalma ile ilişkilidir. Alendronat ile tedavi
edilen kadınlar denosumaba geçtiğinde, kemik mineral yoğunluğunda alendronata
devam edenlere göre daha büyük bir artış olmaktadır.
Denosumab (AMG-162), NF-kappaB (RANK) ligandının reseptör aktivatörü
için yüksek afinitesi nedeniyle seçilen tamamen insan monoklonal antikorudur. Molekül, osteoklast aktivasyonu, işlevi ve hayatta kalması için hayati olduğu bilinen RANK/RANKL sinyal yolunu doğrudan inhibe eder. Yayınlanan altı Faz 2 ve 3 klinik çalışma, denosumab’ın postmenopozal osteoporoz (PMO) ve romatoid artrit (RA) veya metastatik kanserlere bağlı kemik yıkımı tedavisinde kullanıldığında güvenli ve oldukça etkili bir antirezorptif ajan olduğunu göstermiştir. Şubat 2009’da Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), prostat ve meme kanseri için hormon ablasyon tedavisine bağlı PMO ve kemik
kaybı tedavisi için Amgen’in denosumab için Biyolojik Lisans Başvurusunu (BLA) kabul etmiştir. BLA’ya standart bir inceleme notu verilmiştir ve 19 Ekim 2009 tarihinde onaylanmıştır.
RANK/RANKL sinyal yolunun bir inhibitörü olan Denosumab, XenoMouse transgenik fare teknolojisi kullanılarak geliştirilmiştir. RANK ligandını ayırarak ve ligandın osteoklastların yüzeyindeki reseptörüne bağlanmasını önleyerek, denosumab hem in vitro hem de in vivo olarak oldukça etkili bir kemik rezorpsiyon inhibitörü olarak görev yapar.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda denosumab, büyük, faz III FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteo¬porosis every 6 Months) çalışmasında 3 yıl boyunca plaseboya kıyasla vertebral, vertebra dışı ve kalça kırığı riskini azaltmıştır. Düşük kemik mineral yoğunluğu (BDM) veya osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda, 1 yıllık DECIDE (Determining Efficacy:
Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate) çalışmasında esasen tedavi görmemiş olanlarda ve ayrıca kadınların alendronattan denosumaba geçtiği veya alendronat tedavisine devam ettiği 1 yıllık STAND (study of transitioning from alendronate to denosumab) çalışmasında denosumab ile tedavi BMD’yi artırmıştır ve kemik döngüsü belirteçlerini alendronata göre daha fazla azaltmıştır. Denosumab, subkutan enjeksiyon
yoluyla 6 ayda bir uygulanır ve diğer osteoporoz tedavilerine kıyasla tedaviye uyumunu iyileştirebilir. Denosumab, klinik çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir.
Kronik böbrek hastalığı (KBH), kemik kaybı için potansiyel bağımsız bir risk faktörü olarak
tanımlanmıştır. Buna bağlı olarak, KBH da yaşlı yetişkinler arasında daha yaygındır. Denosumab tedavisinin böbrek fonksiyonunu etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için yapılan çalışma göstermiştir ki böbrek fonksiyonunun denosumabın farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını ve bu hastalar için doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, şiddetli KBH ve böbrek yetmezliği olan hastalarda hipokalsemi geliştirme potansiyelinin, hafif veya orta derecede KBH olan
veya normal böbrek fonksiyonu olan deneklere kıyasla daha yüksek olduğu bulundu. Bu nedenle, özellikle şiddetli böbrek hastalığı (GFR <30 mL/ dakika/1.73 m2) olan denosumab alan böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların kalsiyum ve vitamin almaları önerilir.
FDA etiketi, denosumab uygulamasından sonra hipokalsemi olasılığı hakkında bir uyarı içerir. Tüm antirezorptif ajanlar, uygulamadan sonra küçük ve geçici bir hipokalsemik etki indükleye bilirken, yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı olan ve intakt paratiroid hormonu olan hastalarda klinik olarak anlamlı hipokalsemi (tetani veya parestezi ile ilişkili) gözlenmez, geçici hipokalsemi normalleşir. FREEDOM çalışmasında tedavi edilen ve plasebo grupları arasında ne başlangıç (ilk 3 yıl) ne de uzatma denemesinde bildirilen hipokalsemi açısından bir fark yoktur. Hasta yönetiminde yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini sağlanması önemlidir.
Denosumab’ın güvenli bir tedavi olduğu gösterilse de bu tedavinin yan etki potansiyeli devam etmektedir. Bifosfonat tedavisi için çene kemiği osteonekrozisi (ONJ) olumsuz bir yan etki olarak ortaya çıkmıştır. Denosumab’ın bifosfonatlara benzer şekilde osteoklastik kemik rezorpsiyonunu güçlü bir şekilde inhibe etme kapasitesi göz önüne alındığında, denosumab ile ilgili çalışmalarda ONJ’nin insidansını ve klinikopatolojik özelliklerini izlemek önemli olacaktır. Göz önünde bulundurulması gereken bir başka potansiyel yan etki, yeniden şekillenmenin tamamen engellenmesinin mikro kırıkların birikmesine ve atipik
femur kırığı riskinin artmasına yol açtığı donmuş kemik sürecidir. 5 yıla kadar sürekli olarak
denosumab uygulanan çalışmalarda, atipik femur kırığı bildirilmemiştir. Bununla birlikte, postmenopozal osteoporozda (FREEDOM) pivotal Faz III kırık çalışmasının devam eden açık etiketli uzatma çalışmasına katılan 2,5 yıl veya daha uzun süre 60 mg denosumab alan hastalarda iki atipik femur kırığı vakası doğrulanmıştır.
2 yıllık bir randomize çapraz çalışmada, osteoporozlu postmenopozal kadınların haftada
bir kez alendronat tabletlere kıyasla 6 ayda bir subkutan denosumab enjeksiyonları ile daha uyumlu ve kalıcı olduğunu bildirmiştir. Ek olarak, kadınlar enjekte edilebilir denosumabdan daha fazla memnuniyet duyduklarını ifade etmişlerdir ve oral alendronata göre denosumabı tercih etmişlerdir (6). Denosumab, daha önce uygulanan bir tedaviyi tolere edemeyen veya durumu “yanıt vermeyen” hastalarda hem birinci basamak ajan hem de ikinci basamak ajan olarak kullanılabilir. Genellikle yaşlanmaya eşlik eden çok sayıda rahatsızlığı olan hastalarla karşı karşıya kalan doktorlar için denosumab başka bir tedavi seçeneği sunmaktadır.
Denosumab’ın kesilmesi, tedavi öncesi durumu aşan kemik döngüsünde bir artış, çoğunlukta hızlı bir kemik kaybı ve bazı hastalarda çoklu vertebra kırığı ile karakterizedir. İkinci denosumab dozundan sonra, çoklu vertebra kırığı riskinin artmasıyla birlikte bir rebound etkisi olduğu görülmüştür. Vaka serileri, önceki bifosfonat tedavisinin, denosumab kesilmesinden sonra biyokimyasal rebound fenomenini hafiflettiğini göstermektedir, ancak bu zayıflamanın BMD kaybını ve kırıklarını önleyip önlemediği belirsizdir. Denosumab’ın kesilmesi birçok belirsizlikle karakterize edildiğinden, denosumab osteoporoz için ikinci basamak tedavidir.
Kaynaklar
1.Scott, L.J., Muir, V.J. Denosumab. Drugs 71, 1059–1069 (2011).
2.Miller, P.D. Denosumab: Anti-RANKL antibody. Curr Osteoporos Rep 7, 18–22 (2009).
3.Lewiecki, E Michael. (2009) Denosumab update. Current Opinion in Rheumatology, 21
(4), 369-373.
4.Steven C. Pageau (2009) Denosumab, mAbs, 1:3, 210-215.
5.Moen, M.D., Keam, S.J. Denosumab. Drugs Aging 28, 63–82 (2011).
6.Miyazaki, T., Tokimura, F., Tanaka, S. (2014). A review of denosumab for the treatment of osteoporosis. Patient preference and adherence, 8, 463–471.
7.Miller P. D. (2011). A review of the efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with osteoporosis. Therapeutic advances in musculoskeletal disease, 3(6), 271–282.
8.Lamy, O., Stoll, D., Aubry-Rozier, B. et al. Stopping Denosumab. Curr Osteoporos Rep 17,
8–15 (2019).
