Meme kanseri, Dünyada olduğu gibi Türkiye’de de kadınlarda en sık görülen ve yaşam kaybına neden olan kanser türlerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütü`ne (DSÖ) bağlı Uluslararası Kanser Araştırmaları Merkezi (IARC), 180 dünya ülkesinin 140’ında meme kanserinin kadınlarda en yaygın görülen kanser türü olduğunu belirlemiştir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından 2004 yılından bu yana meme kanserinde erken teşhisinin önemi ve meme kanseri farkındalığının vurgulanması amacıyla 1-31 Ekim tarihleri “Meme Kanseri Bilinçlendirme ve Farkındalık Ayı” olarak belirlenmiştir. 15 Ekim “Dünya Meme Sağlığı Günü” erken tanının önemini vurgulamak amacıyla kabul edilmiş ve 26 Ekim meme kanserini sembolize eden “Pembe Kurdele Takma Günü” olarak belirlenmiştir. Eczacı dergisinin Aralık 2020 yılında çıkan 186. sayısında “Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin” konulu yazımda meme kanseri türleri, genetik yatkınlık, hedeflendirilmiş ilaçlar ve hedeflendirilmiş bir ilaç olan Trastuzumab Emtansin konusundan bahsetmiştim. Bu ay sizlere “15 Ekim Meme Sağlığı Günü” olması nedeniyle, meme kanserinde kullanılan antrasiklinler grubundan doksorubisin, kardiyotoksisite ve epimeri olan epirubisin hakkında bilgiler paylaşacağım.
Antrasiklinler, mevcut en önemli antitümör ilaçlar arasındadır. Bu grupta yer alan, Doksorubisin, birkaç katı tümörün tedavisinde yaygın olarak kullanılırken, daunorubisin ve idarubisin, yalnızca lösemi tedavisi için kullanılır. DNA ile interkalasyon (baz çiftleri arasında sıkıştırma), DNA zinciri kırılması ve topoizomeraz II enzimi ile inhibisyon dahil olmak üzere farklı mekanizmalarla etki gösterir. Bu bileşiklerin çoğu, doğal kaynaklardan ve antibiyotiklerden izole edilmiştir. Bununla birlikte, antimikrobiyal antibiyotiklerin özgüllüğünden yoksundurlar ve bu nedenle önemli toksisite üretirler.
Doksorubisin (Şekil 1) antrasiklin sınıfında olup antineoplastik bir ajandır. Akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloblastik lösemi, Wilms tümörü, nöroblastom, yumuşak doku ve kemik sarkomları, meme karsinomu, yumurtalık karsinomu, geçiş hücreli mesane karsinomu, tiroid karsinomu, mide karsinomu, Hodgkin hastalığı gibi yaygın neoplastik durumlarda gerileme sağlamak için kullanılır. Ayrıca, primer meme kanseri rezeksiyonu (bir organın veya vücudun bir kısmının bir bölümünün ya da tamamının çıkarılması) sonrasında aksiller lenf nodu tutulumu kanıtı olan kadınlarda adjuvan tedavinin bir bileşeni olarak kullanım için endikedir. Streptomyces peucetius var. bakterisinden izole edilen doksorubisin, DNA sarmalındaki baz çiftleri arasına girerek DNA replikasyonunu önler ve nihayetinde protein sentezini inhibe eder. DNA replikasyonu sırasında artan ve stabilize parçalanabilir bir enzim-DNA bağlantılı kompleks ile sonuçlanan topoizomeraz II’yi inhibe eder ve daha sonra çift zincir kırılmasından sonra nükleotit zincirinin bağlanmasını önler. Ayrıca, hücre membran lipidlerinin lipid peroksidasyonuna ikincil sitotoksisite ile sonuçlanan serbest oksijen radikalleri oluşturur; serbest oksijen radikallerinin oluşumu aynı zamanda antrasiklin antibiyotiklerinin toksisitesine, yani kardiyak ve kutanöz vasküler (Sistemik tutulumdan daha çok deri tutulumunun ön planda olduğu vaskülitlere kütanöz vaskülitler denilmektedir) etkilere de katkıda bulunur.
Doksorubisin Epirubisin
Şekil 1. Doksorubisin ve Epirubisin yapılarının karşılaştırılması.
Doksorubisin: (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hidroksi-6-metiloksan-2-il]oksi-6,9,11-trihidroksi-9-(2-hidroksiasetil)-4-metoksi-8,10-dihidro-7H-tetrasen-5,12-dion.
Epirubisin: (7S,9S)-7-[(2R,4S,5R,6S)-4-amino-5-hidroksi-6-metiloksan-2-il]oksi-6,9,11-trihidroksi-9-(2-hidroksiasetil)-4-metoksi-8,10-dihidro-7H-tetrasen-5,12-dion.
Doksorubisin, NADPH’ye bağlı aldoketoredüktazlar tarafından antineoplastik aktivite sergileyen ve ana metabolit olan hidrofilik 13-hidroksil metaboliti olan doksorubisinole metabolize edilir. Bu redüktazlar tüm hücrelerde olmasa da çoğunda bulunur, ancak özellikle eritrositler, karaciğer ve böbrekte bulunur. Açıkça belirlenmemiş olsa da, doksorubisinol ilacın kardiyotoksik etkilerinden sorumlu kısım gibi görünmektedir. Terapötik olarak aktif olmayan diğer metabolitler, suda az çözünen aglikonları, doksorubisinon (adriamisinon) ve 7-deoksidoksorubisinon (17-deoksiadriamisinon) ve konjugatları, O-dealkilasyon ve bu ürünün süfat konjugatını içerir.
NADPH’ye bağlı aldoketoredüktazlar tarafından hidrofilik 13-hidroksil metaboliti doksorubisinol metaboliti oluşur iken, süperoksit radikal anyon oluşur. Bu anyon, hidrojen peroksiti oluşturur. Katalaz enzimi hidrojen peroksiti su ve oksijene dönüştürür. Katalaz enzimden mahrum olan hücrelerde hidrojen peroksit hidroksil radikali oluşturmak üzere hücre içi demir (Fe+2) ile reaksiyona girer. Miyokard katalaz enziminden yoksun olduğundan antrasiklinler, özellikle doksorubisin ile hidroksil radikallerini oluşturmak üzere kolayca hücre içi demir (Fe+2) ile şelat oluştururlar. Kalpte ilacın indüklediği serbest radikal hasarı akut gelişir veya gecikmiş olabilir. Gecikmiş toksisite sonucu sistolik ve diyastolik fonksiyonları etkileyen, ilaca dirençli kalp yetmezliği ortaya çıkar. Bu toksisiteyi azaltmak üzere doksorubisinden 30 dakika öncesinde demir tutan etken madde olan deksrazoksan (Şekil 2) verilerek, serbest radikallerin indüklediği miyokard toksisitesi azaltılır.
Şekil 2. Deksrazoksan: 4-[(2S)-2-(3,5-dioksopiperazin-1-il)propil]piperazin-2,6-dion
Epirubisin (Şekil 1), antrasiklin sınıfında Doksorubisinin 4′-epi-izomeri olan bir antineoplastiktir. Epirubisin, primer meme kanserinin cerrahî rezeksiyonu geçirmiş hastalarda aksiller düğüm metastazlarının tedavisinde adjuvan olarak kullanılan bir antrasiklin topoizomeraz II inhibitörüdür.
Epirubisin antimitotik ve sitotoksik aktiviteye sahiptir. Önerilen bir dizi etki mekanizması yoluyla nükleik asit (DNA ve RNA) ve protein sentezini inhibe eder: Epirubisin, baz çiftleri arasında interkalasyon yoluyla DNA ile kompleksler oluşturur ve DNA-topoizomeraz II kompleksini stabilize ederek topoizomeraz II aktivitesini inhibe eder ve yeniden bağlanmayı önler. Ayrıca DNA helikaz aktivitesini inhibe ederek DNA replikasyonu ve transkripsiyonuna müdahale eder.
Karaciğerde yaygın ve hızlı bir şekilde metabolize edilir. Epirubisin ayrıca kırmızı kan hücreleri de dâhil olmak üzere diğer organlar ve hücreler tarafından metabolize edilir. Dört ana metabolik yol şu şekildedir: (1) 13(S)-dihidro türevi, epirubisinol oluşumu ile C-13 keto-grubunun redüksiyonu; (2) hem değişmemiş ilacın hem de epirubisinolün glukuronik asit ile konjugasyonu; (3) doksorubisin ve doksorubisinol aglikonların oluşumu ile bir hidrolitik süreç yoluyla amino şeker parçasının kaybı; ve (4) 7-deoksi-doksorubisin aglikon ve 7-deoksi-doksorubisinol aglikon oluşumu ile bir redoks işlemi yoluyla amino şeker parçasının kaybı. Epirubisin ve majör metabolitleri safra yoluyla ve daha az oranda idrarla atılır. Kullanan hastalarda bol sıvı tüketerek, artan sıvı alımı ile idrar çıkışını ve ürik asit atılımını artırılmalıdır.
Meme kanserinin erken evrede hiçbir belirti göstermediği bu nedenle, kadınların meme kanserinin erken tanısı için kendi kendilerine meme muayenesini yapmaları diğer yöntemlerden daha fazla yardım edici ve maliyet gerektirmeyen bir potansiyele sahip olduğu önemli bir bilgidir. Meme kanserinin kadınlarda en sık görülen kanser olması ve erken teşhis edilirse tedavi edilen bir hastalık olması; 20 yaş üzerindeki tüm kadınların kendi kendine meme muayenesi konusunda yeterli eğitim almaları ve öğrenilenleri sürekli, düzenli ve periyodik aralıklarla uygulamaları önerilmektedir.
KAYNAKLAR
Küçükgüzel ŞG. Meme Kanseri ve Trastuzumab Emtansin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:186, s.12-13, 2020.
Farmasötik Kimya, 2.Baskı, Hülya Akgün, Ayla Balkan, A.Altan Bilgin, Ünsal Çalış, Nesrin Gökhan, Sevim Dalkara, Hakkı Erdoğan, Dilek Demir Erol, Mevlut Ertan, Fügen Özkanlı, Erhan Palaska, Selma Saraç, Cihat Şafak, Birsen Tozkoparan, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, 2014, ISBN: 975-491-171-1.
Foye Medisinal Kimya Temel İlkeleri, Thomas L. Lemke, S. William Zito, Victoria F. Roche, David A. Williams, 2017, orijinal ISBN: 9781451192063, Wolters Kluwer, Çeviri Editörleri: Öztekin Algül, Kayhan Bolelli, ISBN: 978-6057578-13-6, 2019, Nobel Tıp Kitapevi, Ankara.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Doxorubicin
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Epirubicin.
Kaldır, HM, Tatlı E, Turgut B, Vural Ö., Doksorubisin’e Bağlı Kardiyotoksisite. T Klin Kardiyoloji 2002, 15:416-
