Genel Özellikler: Sirolimus, ilk adıyla rapamisin, organ nakli reddinin önlenmesinde, nadir yumuşak doku tümörleri ve bazı nadir hastalıkların tedavisinde geniş bir kullanım alanına sahip güçlü bir immünosüpresan ajandır. Sirolimus, ilk olarak topraktan izole edilen Streptomyces hygroscopicus bakterisinden keşfedilen makrolid yapısında bir antibiyotiktir. İlk başta antifungal etkinliği ile bilinen sirolimus, sonradan memeli hücrelerinde güçlü immünosüpresif etki göstermesi nedeniyle 1999 yılında FDA ve 2000 yılında EMA onayı alarak, organ transplantasyonunda doku reddinin önlenmesi amacıyla kullanılmaya başlanmıştır. 2015 yılında FDA tarafından lenfanjiyoleyomiyomatozis (LAM) tedavisinde endikasyon alan sirolimus, 2021 yılında ise albumin bağlı-sirolumis formülasyonu ile IV yolla uygulanan lokal ilerlemiş cerrahi olarak çıkartılamayan veya metastatik malign perivasküler epiteloid hücre tümöründe (PEComa) onay almıştır. 2022 yılında FDA den onay alan topikal sirolimus formülasyonu ise anjiofibromaya bağlı tüberoz skleroz kompleks tedavisinde ilktir. Organ nakli ve onkolojideki kullanımının dışında son yıllarda in vivo çalışmalarda deneklerin yaşam süresini uzatma etkisi üzerine araştırmalar yoğunlaşmıştır. Çalışmalarda ileri yaşlardaki farelerde bile yaşlanma etkisinin yavaşlatıldığı ve bazı durumlarda gerilediğini gösteren bulgular mevcuttur. Bunlar neticesinde sirolimus memeliler üzerinde antiageing etki gösterdiği bilinen ilk moleküldür.
Etki Mekanizması: Sirolimus, hücre büyümesi, çoğalması ve hayatta kalmasında önemli bir rol oynayan mTOR (memeli hedef rapamisin) protein kinaz molekülünü inhibe ederek etkisini gösterir. Sirolimus T hücrelerinin, B hücrelerinin ve antikor üretiminin antijen kaynaklı proliferasyonunu güçlü bir şekilde inhibe eder. Hedef hücrelerde sitoplazmik reseptöre bağlanarak immünosüpresif bir kompleks oluşturur ve bu yapı mTOR inaktivasyonu ile hücre sağkalımı üzerine çalışan yolakları etkiler. mTOR sinyal yolaklarının bağışıklık başta olmak üzere, çeşitli kanserlerde ve lenfanjiyoleyomiyomatozis gibi hastalıklarda aşırı aktive olduğu ve sirolimus tedavisine olumlu cevap verdiği bilinmektedir.
Yapısı: Sirolimus, 31 üyeli bir lakton halkası ve bir poli-ene zincirinden oluşan karmaşık bir yapıya sahip makrosiklik lakton grubu bir antibiyotik olarak sınıflandırılır. Kimyasal olarak 7-[3-(4-hidroksifenil)-1-okso-2-propenil]-6-metoksi-1-(2-metilpropil)-2,6-dihidroksi-9,13,14,16,17-pentahidroksi-4,9-dimetil-5H-pirrolo[3,4-b]kvinolin-5-il]-2-propyl-4,5-dihidroksiheptanoik asit olarak tanımlanır.
Endikasyon: Sirolimus, organ nakli hastalarından nadir hastalıkların tedavisine kadar geniş bir kullanım alanına sahiptir. Türkiye’de sirolimus böbrek nakli hastalarında organ reddinin önlenmesinde endikedir. LAM ve kanser tedavisi ise daha az yaygın olup, bu alanlarda kullanım sınırlıdır. Amerika’da sirolimus ise ayrıca, 2011 yılında pankreas kanseri tedavisinde kullanım onayı almıştır. Avrupa’da ise bazı off-label kullanım alanları mevcuttur, ancak kanser tedavisinde kullanımı halen araştırma aşamasındadır.
Yan etkiler: Bağışıklık Sistemi Baskılanmasına bağlı olarak enfeksiyon riskinde düşük/ciddi artış yaşanabilir. Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar daha sık görülebilir. Cilt kanseri riskinde artıştan dolayı güçlü bir güneş koruması sağlanmalıdır. Trombositopeni, anemi ve lökopeni hematolojik toksisite durumları görülmektedir. Hiperlipidemi, AST ALT gibi karaciğer enzimlerinde artış gibi durumlar gözlenebilir bu nedenle lipid ve enzim profili düzenli olarak izlenmelidir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmektedir. Genellikle normal dozun yarısına kadar inilebilir. Diğer nefrotoksit ilaçlarla kombine kullanıldığında böbrek fonksiyonlarını olumsuz etkileyebilir. Yara iyileşmesinde gecikme oluşabileceğinden ameliyat öncesi ve sonrasında hastaların dikkatle izlenmesi gerekir.
Dozaj ve Uygulama Yolu: Sirolimus’ un dozu, hastanın durumuna ve tedavi amacına göre ayarlanır. Böbrek nakli hastalarında genellikle ilk doz 6 mg ila 10 mg olarak verilir ve devamında günlük 2 mg ila 5 mg arasında bir doz sirolimus yanında kortikosteroid ve siklosporin ile 2-3 ay kombine olarak uygulanır. Daha sonra sirolimus tedavisine tek başına devam edilir. Tedavi sırasında kan düzeyleri izlenmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır. LAM tedavisinde genellikle 2 mg günlük doz önerilmektedir. Sirolimus tabletler, sirolimus solüsyon ile biyoeşdeğer değildir; ancak 2 mg doz için klinik eşdeğerlik söz konusudur. Ayrıca farklı yitilikte olduğundan 0,5 mg ve 1 mg tabletler birbiri yerine kullanılmamalıdır. Sirolimus’ un terapötik aralığı dardır.
Müstahzar: Sirolimus, Türkiye’de oral yoldan alınan 1 mg kaplı tablet veya 1 mg/ml oral solüsyon şeklinde mevcuttur. Yurt dışında ise ayrıca enjeksiyonluk ve jel formülasyonları bulunmaktadır. Tablet formülasyonu, daha iyi biyoyararlanım sağladığı için genellikle tercih edilir, ancak hastaların yutma güçlüğü çekmesi durumunda oral çözeltisi kullanılabilir. Sirolimus tedavisi organ naklinden sonra genellikle Rapamune solüsyon ile başlar. Kan konsantrasyonu istenilen değere ulaştıktan sonra hasta tablet formuna geçer.
Türkiye: Rapamune Fılm Draje 1 mg 100 draje, PFİZER, Rapamune Oral Solusyon 1 mg/ml 60 ml şişe, PFİZER
Dünya: Rapamune (Pfizer), Sirolimus Mylan (Mylan Pharmaceuticals), Rapamune Oral Solution (Pfizer), Sirolimus Sandoz (Sandoz Pharmaceuticals), Hyftor 2,0 mg/1g Jel (NOBEL Pharma America), Fyarro Süspansiyon için enjeksiyonluk liyofilize toz 5 mg/1mL (Aadi Bioscience)
Sirolimus, organ nakli, nadir hastalıklar ve bazı kanser türlerinin tedavisinde etkili bir tedavi seçeneğidir. Ancak, yan etkilerinin dikkatlice izlenmesi ve doğru doz ayarlamaları yapılması önemlidir. Eczacılar, hastaların tedavi süreçlerinde kritik bir rol üstlenerek, ilaç güvenliği konusunda rehberlik sağlamalıdır. Hem markalı hem de jenerik formülasyonlar, tedavi seçeneklerini daha geniş bir yelpazeye sunmaktadır.
Referanslar
DrugBank. (2025). Sirolimus . https://go.drugbank.com/drugs/DB00877
European Medicines Agency (2024), Rapamycin
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Kısa Ürün Bilgisi, Rapamune
Selvarani, R., Mohammed, S., & Richardson, A. (2021). Effect of rapamycin on aging and age-related diseases-past and future. GeroScience 43, 1135–1158.
Lee, D. J., Kuerec, A. H., & Maier, A. B. (2024). Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. The Lancet Healthy Longevity, 5(2), e152-e162.
Pfizer. (2023). Rapamune (sirolimus) product information.
European Medicines Agency. (2021). Sirolimus (Rapamune) summary of product characteristics.
Otten, M., et al. (2021). Sirolimus in organ transplantation: mechanisms of action, side effects, and clinical applications. European Journal of Clinical Pharmacology, 77(2), 235-245. DOI: 10.1007/s00228-020-02949-5.
ScienceDirect. (2003). Sirolimus and its use in the treatment of lymphangioleiomyomatosis. The Lancet, 363(9412), 109-114.
Roussey, S., & Lavoie, M. (2020). Sirolimus use in lymphangioleiomyomatosis: an overview of efficacy and safety. Orphanet Journal of Rare Diseases, 15(1), 159. DOI: 10.1186/s13023-020-01425-5.
Mylan. (2023). Sirolimus Mylan – Product Information.
Sandoz. (2023). Sirolimus Sandoz – Product Information.
