Nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) gen füzyonu, kanser biyolojisinde önemli yer tutan genetik bir olay olup, NTRK geninin diğer genlerle birleşmesiyle oluşur ve bu füzyon, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine yol açar. Oluşan füzyon proteinlerinin selektif inhibitörleri, tirozin reseptör kinaz (TRK) füzyon pozitif solid tümörlerin tedavisinde, kalıcı ve güçlü etkinliğe sahiptir. Bu ajanlardan larotrektinib ve entrektinib, TRK füzyon pozitif solid tümör tedavilerinde, kanserin kaynaklandığı dokudan bağımsız onaylanmıştır.
TRK yolağı iştah, denge ve ağrı duyarlılığını kontrol eder ve TRK inhibitörleri bu etkileri ile ilgili yan etkilere nedne olurlar. En sık görülen yan etkiler, kilo alımı, baş dönmesi, geri çekilme ağrısı, hepatotoksisite ve nörotoksisitedir.
Entrektinib, lipofilik, bazik, orta derecede membranlardan geçebilen, güçlü pH-bağımlı çözünürlüğüne sahip, 1H-indazol yapısında bir moleküldür. Entrektinib, NTRK gen füzyonu olan katı tümörlerin ve ROS1 mutasyonlarıyla küçük hücre dışı akciğer kanserinin tedavisinde oral olarak kullanılan NTRK ve ROS1’in selektif inhibitörüdür. Antineoplastik ajan, reseptör protein-tirozin kinaz inhibitörü, antibakteriyel ajan ve apoptoz indüktörü olarak rol oynar. Diflorobenzen, indazol, bir N-metilpiperazin, oksan, sekonder amin ve ikincil karboksamid grupları içerir (Şekil 1).
Şekil 1. N-[5-[(3,5-difluorofenil)metil]-1H-indazol-3-yl]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(oksan-4-ilamino) benzamit
Entrektinib ve aktif metaboliti, hücrenin sağkalımı ve çoğalmasına katkıda bulunan çeşitli yolları baskılar. Bu baskılama, dengeyi apoptoz lehine değiştirerek kanser hücresinin büyümesini ve tümörlerin küçülmesini sağlar. Entrektinib, birkaç reseptör üzerinde etkili olan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Tropomiyozin reseptörü tirozin kinazlarının (TRK), TRKA, TRKB, TRKC’nin yanı sıra proto-onkogen tirozin-protein kinaz, ROS1 ve anaplastik lenfoma kinazı (ALK) inhibe etmek için ATP’ye rakip olarak işlev görür. TRK reseptörleri, mitogen aktif protein kinaz, fosfoinozitid 3-kinaz ve fosfolipaz C-γ aracılığıyla aşağı akış sinyalizasyonu yoluyla hücre çoğalmasını teşvik eder. ALK, aşağı akış JAK/STAT aktivasyonu eklendiğinde benzer sinyal üretir. Bu yolların inhibisyonu, kanser hücresinin çoğalmasını baskılar ve dengeyi apoptoz lehine değiştirerek tümör hacminin küçülmesine yol açar.
Entrektinib’in tek bir 600 mg doz verildikten sonra Tmaks süresi 4-5 saat olur. Yiyecekler, emilim boyutunda önemli bir etki yaratmaz. Entrektinib’in eliminasyon yarı ömrü 20 saattir. Entrektinib, plazma proteinlerine %99’dan fazla bağlanmıştır.
CYP3A4, insanlarda entrektinib metabolizmasının %76’sından sorumludur. Aktif metabolit M5’in demetilasyonu ile olup, yarı ömrü 40 saattir. M5, entrektinib ile benzer farmakolojik aktiviteye sahiptir ve ana ilacın kararlı durum konsantrasyonunun yaklaşık %40’ında bulunur. Farelerde, N-dealkilasyon, N-oksit, hidroksillenmiş ve glukuronid konjugatı gibi metabolitler dahil olmak üzere altı adet in vivo metabolit tespit edilmiştir (Şekil 2).
Şekil 2. Entrektinib metabolitleri.
Emzirme sırasında entrektinib’in klinik kullanımı hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Entrektinib ve aktif metaboliti (M5) plazma proteinlerine %99‘dan fazla bağlı olduğundan, sütteki miktar muhtemelen düşük olacaktır. Ancak, emzirilen bebekte potansiyel toksisitesi nedeniyle, emzirmenin entrektinib tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 7 gün boyunca yapılmasını önermemektedir. Entrektinib ile ilgili olarak ayrıca kalp yetmezliği, QT uzaması, kemiklerde kırıklar ve hiperürisemi de görülebilir.
CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4 inhibitörleri serum düzeylerini artırabilir. CYP3A4 indükleyicileri ise serum düzeylerini azaltabilir. Ayrıca entrektinib’in QT uzamasına neden olan ilaçlarla kullanımında dikkatli olunması önerilir. Serum aminotransferaz yükselmeleri tedavi sırasında yaygındır, ancak klinik olarak görülen karaciğer hasarı nadir olarak bildirilmiştir.
- Greyfurt ürünlerinden kaçının. Greyfurt CYP3A metabolizmasını inhibe eder, bu da entrektinib’in serum konsantrasyonunu artırabilir.
- Sarı kantaron (St. John’s Wort) içeren ürünlerden kaçının. Bu bitki, CYP3A metabolizmasını indükler ve serum entrektinib seviyelerini azaltabilir.
- Yiyecekle ya da yiyeceksiz alınabilir. Gıdaların birlikte uygulanması farmakokinetiğini etkilemez.
Kaynaklar
Dinç N. Küçük molekül tirozin kinaz inhibitörleri; NTRK hedefli tedaviler (Entrectinib, larotrectinib). Aliustaoğlu M, editör. Hedefe Yönelik Ajanların İlaç Etkileşimleri ve Yan Etkileri. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2021. p.37-9.
Meneses-Lorente G, Bentley D, Guerini E, Kowalski K, Chow-Maneval E, Yu L, Brink A, Djebli N, Mercier F, Buchheit V, Phipps A. Characterization of the pharmacokinetics of entrectinib and its active M5 metabolite in healthy volunteers and patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2021 Jun;39(3):803-811. doi: 10.1007/s10637-020-01047-5. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33462752; PMCID: PMC8068699.
