Adcetris® adıyla bilinen Brentuximab vedotin, anti-CD30 antikorunu monometil auristatin E (MMAE) ile konjuge edilmiş bir antikor-ilaç konjugatıdır. Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde kullanılan bir antineoplastik ajandır. Lenfoma, enfeksiyon ve hastalıklarla mücadeleye yardımcı olan lenfatik sistemde başlayan bir malignitelerin geneline verilen addır. Lenfoma vücudun herhangi bir yerinde başlayabilmekte aynı zamanda yakındaki lenf düğümlerine metastaz yapabilmektedir. Lenfoma iki ana türe ayrılmaktadır: Hodgkin lenfoma (Hodgkin hastalığı olarak da bilinmektedir.) ve Hodgkin dışı lenfoma. Hodgkin lenfoma hastalarının çoğunda klasik tip görülmektedir. Hodking lenfomada karakteristik olarak lenf düğümlerinde Reed-Sternberg hücreleri adı verilen büyük, anormal lenfositler bulunmaktadır. Erken teşhis ve tedavi hastalar uzun bir remisyon dönemi yaşamaktadırlar. Yapılan ECHELON-1 çalışmasının sonuçlarına göre brentuximab vedotinin kemoterapi rejimiyle birlikte kullanılmasıyla sinerjstik bir etki elde edilmekte ve her biriyle tek başına tedaviye kıyasla daha yüksek remsiyon elde edilmiştir. Böylece aşırı toksik olan bleomisin etken maddesi standart tedavi rejiminden çıkarılmıştır. Brentuximab vedotin ilk olarak 2011 yılında onaylanmıştır. Bununla birlikte Ocak 2012’de, ilacın etiketine ilerleyici multifokal lökoensefalopati ve tedavi sonrası fırsatçı John Cunningham (JC) virüsünün enfeksiyonuna bağlı ölüm konusunda kara kutu uyarısı eklenmiştir. Mart 2018’de, FDA Adcetris® ile daha önce tedavi edilmemiş evre III veya IV klasik Hodgkin lenfoma (kHL) olan yetişkin hastaların kemoterapiyle birlikte tedavisi için onaylamıştır. Fakat bunun öncesinde, Adcetris® FDA tarafından Hodgkin lenfomasının nüksetmesinde, kök hücre nakli sonrası Hodgkin lenfomasının nüks veya ilerleme riski yüksek olduğunda, diğer tedavi rejimlerinin başarısız olmasından sonra sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) ve diğer tedavi rejimlerinin başarısız olmasından sonra primer kutanöz ALCL’nin tedavisi için onaylamıştır.
Proteinin Kimyasal Formülü: C6476H9930N1690O2030S40
Proteinin Ortalama Kütlesi: 150500.0 Da (range 149200-151800)
Figür 1. Adcetrisin® (Brentuximab vedotin) insan CD30’una özgü antikor cAC10, oldukça güçlü antimikrotübül ajan monometil auristatin E (MMAE) ve MMAE’yi kovalent olarak cAC10’a bağlayan bir proteaz parçalanabilir bağlayıcıdan oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır. (Journal Of Antibody-Drug Conjugates, Brentuximab Vedotin (Adcetris®))
Adcetris® Kalitatif ve Kantitatif Bileşimi
- Adcetris® her bir flakonunda 50 mg brentuximab vedotin içeren konsantre infüzyon çözeltisi için tozdur. Her flakon yaklaşık 13.2 mg sodyum içerir. Rekonstitüsyon sonrasında 5 mg/mL brentuximab vedotin içermektedir. Adcetris®, CD30’a hedeflendirilmiş bir monoklonal antikor ile antimikrotübül ajanı monometil auristatin E (MMAE)’nin kovalent olarak bağlanmasıyla oluşmuş bir antikor-ilaç konjugatıdır.
Adcetris® Klinik Özellikleri
Terapötik Endikasyonlar
Hodgkin Lenfoma:
- Daha önce tedavi almamış yetişkin hastalarda CD30 pozitifliği bulunan Evre III veya IV Hodgkin lenfomasında doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD) kemoterapisiyle kombinasyon halinde.
- Otojen kök hücre nakli (ASCT) sonrasında nüks veya progresyon riski yüksek yetişkin hastalarda CD30 pozitif HL tedavisi.
- Nüks veya refrakter CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı yetişkin hastaların tedavisi için ya ASCT sonrasında ya da ASCT veya çok ajanlı kemoterapi bir tedavi seçeneği olmadığında en az iki ön tedavi sonrasında kullanılmaktadır.
Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma (sALCL)
- Daha önce tedavi almamış sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomalı (sALCL) yetişkin hastalarda siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (CHP) kemoterapi rejimiyle kombinasyon halinde ya da nüks veya refrakter sALCL’li yetişkin hastaların tedavisinde kullanılmaktadır.
Kutanöz T-Hücreli Lenfoma (CTCL)
- En az bir ön sistemik tedavi almış CD30 pozitif olan kutanöz T-hücreli lenfomalı (CTCL) yetişkin hastaların tedavisinde kullanılmaktadır.
Adcetris® Pozoloji ve Uygulama Şekli
- Daha önce tedavi edilmemiş HL: 28 günlük her siklusun 1. ve 15. günlerinde 30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla 1.2 mg/kg (6 siklus).
- Nüks/progresyon riski yüksek HL: Her 3 haftada bir 30 dakikada 1.8 mg/kg (16 siklusa kadar).
- Nüks/refrakter HL: Her 3 haftada bir 30 dakikada 1.8 mg/kg.
- Daha önce tedavi edilmemiş sALCL: CHP ile her 3 haftada bir 30 dakikada 1.8 mg/kg (6-8 siklus).
- Nüks/refrakter sALCL: Her 3 haftada bir 30 dakikada 1.8 mg/kg.
- CTCL: Her 3 haftada bir 30 dakikada 1.8 mg/kg (16 siklusa kadar).
Doz Ayarlamaları
- Nötropeni: Şiddetine göre doz ertelenebilmekte veya G-CSF desteği verilebilmektedir.
- Periferik Nöropati: Şiddetine göre doz azaltılabilmekte veya tedavi kesilebilmektedir.
Özel Hasta Grupları
- Böbrek veya karaciğer yetmezliği: Doz ayarlaması gerekmektedir.
- Yaşlı hastalar: Yetişkin dozu uygulanmaktadır.
- Pediatrik populasyon: 18 yaş altında güvenlilik ve etkinlik belirlenmemiştir.
Uygulama Yöntemi
- 30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla uygulanmaktadır. IV push veya bolus olarak uygulanmamalı ve diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.
Adcetris® Kontrendikasyonlar
- Brentuximab vedotin veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık durumu ve bleomisin ile birlikte kullanımı (pulmoner toksisite riski).
Adcetris® İçin Özel Uyarılar ve Önlemler
- PML: Nörolojik semptomlar izlenmeli.
- Pankreatit: Şiddetli karın ağrısı durumunda değerlendirilmelidir.
- Pulmoner toksisite: Öksürük, nefes darlığı durumunda değerlendirilmelidir.
- Enfeksiyonlar: Ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar görülebilmektedir.
- İnfüzyon reaksiyonları: Anafilaksi gelişebilmektedir.
- Tümör lizis sendromu: Yüksek tümör yükü olan hastalarda dikkat edilmelidir.
- Periferik nöropati: Sık görülmekte, doz ayarlaması gerekebilmektedir.
- Febril nötropeni: Yaşlı hastalarda daha sıktır.
- Ciddi deri reaksiyonları: SJS, TEN, DRESS görülebilmektedir.
- Gastrointestinal komplikasyonlar: Perforasyon, kanama görülebilmektedir.
- Hepatotoksisite: Karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir.
- Hiperglisemi: Özellikle diyabet veya obezitesi olanlarda takip edilmelidir.
- Ekstravazasyon: İnfüzyon bölgesinde hasar oluşabilmektedir.
Adcetris® Diğer İlaçlarla Etkileşimleri
- CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri (MMAE maruziyetini etkileyebilmekte), bleomisin (birlikte kullanılmamalıdır.) ve AVD veya CHP ile de (yukarıda bahsedilen rejimler) farmakokinetik etkileşim beklenmemektedir.
Adcetris® İstenmeyen Etkiler
Sık Görülenler (>%10)
- Enfeksiyon, periferik nöropati, bulantı, yorgunluk, ishal, ateş, nötropeni, üst solunum yolu enfeksiyonu, eklem ağrısı, döküntü, öksürük, kusma, kaşıntı.
Ciddi İstenmeyen Etkiler
- PML, pankreatit, pulmoner toksisite, anafilaksi, tümör lizis sendromu, SJS/TEN, nötropeni, hepatotoksisite.
Adcetris® Farmakodinamik Özellikleri
Etki Mekanizması: Brentuximab vedotin, hedefe yönelik bir Antikor-İlaç Konjugatı’dır. Etki mekanizması çok aşamalı bir süreci içermektedir. Brentuximab vedotin, tümör hücrelerinin yüzeyindeki CD30 antijenine bağlanmaktadır. Brentuximab vedotin-CD30 kompleksi, hücreye internalize olmaktadır. Kompleks, hücrenin lizozom adı verilen parçalayıcı bölmesine taşınmaktadır. Lizozom içinde proteolitik bölünme ile antikordan, yüksek derecede sitotoksik bir ajan olan Monometil Auristatin E (MMAE) serbest bırakılmaktadır. Serbest kalan MMAE, hücre iskeletinin yapı taşı olan tübüline bağlanmaktadır. Bu bağlanma, mikrotübül ağını bozmakta ve hücre döngüsünü durdurup apoptotik (programlanmış) hücre ölümünü tetiklemektedir. Bu süreç, CD30 eksprese eden tümör hücrelerinde seçici olarak gerçekleşimektedir.
Klinik Önemi ve Rasyonel: CD30, hedef lenfomalarda hastalık evresinden, tedavi hattından veya nakil durumundan bağımsız olarak overeksprese ifade edilmektedir. Bu durum, ilacın çoklu ilaç kemoterapisinde direnç geliştirmiş (kemorefraktar) hastalarda dahi etkili olmasının (kemodirenceyi aşmasının) biyolojik sebebidir.
Farmakodinamik Etkiler (Kardiyak Elektrofizyoloji): Çalışma, 52 hastanın katıldığı, faz 1, tek kollu, açık etiketli birden fazla merkezli kardiyak güvenlilik çalışmasıdır. İlacın kalp ventrikül repolarizasyonu (QT aralığı) üzerindeki etkisini değerlendirmek için 1.8 mg/kg, 3 haftada bir doz uygulanmıştır. Sonuç olarak Döngü 1 ve Döngü 3’teki tüm zaman noktalarında, QT aralığındaki değişimin (ΔQTc) üst güven aralığı (90% CI) 10 msn’nin altında bulunmuştur. Brentuximab vedotin’in klinik olarak anlamlı bir QT uzamasına neden olmadığı çıkarımına varılmıştır.
Adcetris® Farmakokinetik Özellikleri
Farmakokinetik Analiz ve Çalışma Popülasyonu: Brentuximab vedotin’in farmakokinetik özellikleri, 314 hastadan alınan verilerin populasyon farmakokinetik analizi ve faz 1 çalışmaları ile değerlendirilmiştir. Çalışmada üç etkenin farmakokinetiği belirlenmiştir. Bunlar; ADC, MMAE ve total antikordur. Total antikor en yüksek maruziyete sahip olmakla birlikte ADC’ye benzer bir farmakokinetik profili paylaşmaktadır.
Emilim ve ADC Farmakokinetiği: ADC’nin maksimum serum konsantrasyonlarına genellikle infüzyonun sonuna doğru ulaşılmaktadır. ADC serum konsantrasyonlarında, terminal yarı ömrü yaklaşık 4 ila 6 gün olan çok üstel bir azalma gözlemlenmiştir. 1.2 mg/kg’dan 2.7 mg/kg’a kadar olan doz aralığında maruziyet kabaca doz ile orantılıdır. ADC’nin stabil duruma ulaşması, terminal yarı ömür tahmini ile uyumlu olarak, 3 haftada bir ADCETRIS uygulaması ile 21 gün içinde gerçekleşmiştir. Üç haftada bir uygulama rejiminde, çoklu dozlarla ADC’de minimal düzeyde veya hiç birikim gözlemlenmemiştir.
MMAE’nin Emilim Profili: MMAE için maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yaklaşık 1 ila 3 gün arasında değişmektedir. ADC’ye benzer şekilde, MMAE’nin stabil duruma ulaşması, 3 haftada bir ADCETRIS uygulaması ile 21 gün içinde gerçekleşmiştir. MMAE maruziyeti, ADCETRIS’in devam eden uygulaması ile azalma göstermiş olup, sonraki dozlarda ilk doz maruziyetinin yaklaşık %50 ila %80’i arasında bir maruziyet gözlemlenmiştir.
Dağılım Özellikleri: İn vitro çalışmalarda, MMAE’nin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %68 ila %82 aralığındadır. MMAE’nin yüksek oranda proteine bağlı ilaçları yerinden çıkarması veya onlar tarafından yerinden çıkarılması olası değildir. İn vitro olarak MMAE, P-gp için bir substrattır ve P-gp’nin güçlü bir inhibitörü değildir. İnsanlarda, ADC için ortalama stabil durum dağılım hacmi yaklaşık 6-10 L’dir.
Metabolizma Yolları: Hayvanlar ve insanlardaki in vivo veriler, brentuximab vedotin’den salınan MMAE’nin sadece küçük bir kısmının metabolize olduğunu düşündürmektedir. İn vitro veriler, gerçekleşen MMAE metabolizmasının öncelikle CYP3A4/5 ile oksidasyon yoluyla olduğunu göstermektedir. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, MMAE’nin CYP3A4/5’i inhibe ettiğini, ancak diğer CYP izoformlarını inhibe etmediğini göstermiştir. MMAE, insan hepatositlerinin birincil kültürlerinde herhangi bir majör CYP450 enzimini indüklememiştir.
Eliminasyon Profili ve Atılımı: MMAE’nin eliminasyonunun, ADC’den salınma hızı ile sınırlandığı görülen metabolit kinetiği izlediği görülmüştür. 1.8 mg/kg dozunda ADCETRIS uygulanan hastalarda bir atılım çalışması yürütülmüştür. ADCETRIS infüzyonu sırasında ADC’nin bir parçası olarak uygulanan toplam MMAE’nin yaklaşık %24’ü, 1 haftalık bir süre boyunca hem idrarda hem de feçeste geri kazanılmıştır. Geri kazanılan MMAE’nin yaklaşık %72’si feçeste bulunmuş olup, atılan MMAE’nin büyük çoğunluğu değişmemiş formdadır.
Referanslar
Journal Of Antibody-Drug Conjugates, Brentuximab Vedotin (Adcetris®), https://www.adcreview.com/brentuximab-vedotin-sgn35/
The European Medicines Agency, Brentuximab Vedotin Product information and Product details (Adcetris®), https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/adcetris#product-details
FDA, Brentuksimab Vedotin (Adcetris®), https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/brentuximab-vedotin
Richardson NC, Kasamon YL, Chen H, de Claro RA, Ye J, Blumenthal GM, Farrell AT, Pazdur R. FDA Approval Summary: Brentuximab Vedotin in First-Line Treatment of Peripheral T-Cell Lymphoma. Oncologist. 2019 May;24(5):e180-e187. doi:10.1634/theoncologist.2019-0098. Epub 2019 Mar 26. PMID: 30914464; PMCID: PMC6516120.
