Adhatoda vasica bitkisinin birincil bileşeni olan vasisinin sentetik bir versiyonu ambroksol olarak bilinir. Bu bitki ve alkaloidi olan Vasisin (Şekil 1), Bengladeş, Pakistan ve Hindistan’da geleneksel halk ilacı olarak solunum rahatsızlıklarını tedavi etmek için kullanılmıştır. Ambroksol, yapışkan veya aşırı mukusla ilişkili solunum yolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan bir sekretolitik ajan olup bromeksinin (Şekil 1) aktif bir metabolitidir. Ambroksol, vücudun doğal savunma mekanizmalarında önemli bir rol oynayan solunum yollarının fizyolojik temizleme mekanizmalarını eski haline getiren sekretolitik ve sekretomotik etkiler de dahil olmak üzere çeşitli özelliklere sahip mukoaktif bir ilaçtır. Tip II pnömositler tarafından yüzey aktif madde sentezini ve salınımını uyarır. Yüzey aktif maddeler, mukusun bronş duvarına yapışmasını azaltarak, taşınmasını iyileştirerek ve enfeksiyon ve tahriş edici maddelere karşı koruma sağlayarak bir anti-tutkal faktörü görevi görür.
Vasinin Bromeksin
Şekil 1. Vasinin ve Bromeksin’in kimyasal yapıları. Bromeksin: 2,4-dibromo-6-[[sikloheksil(metil)amino]-metil]anilin. Vasisin: (3 S )-1,2,3,9-tetrahidropirolo[2,1- b ]kinazolin-3-ol.
Ambroksol (Şekil 2), anormal mukus salgılanması ve taşınması olan bronkopulmoner hastalıklarda sekretolitik tedavi için endikedir. Mukusun daha kolay temizlenmesini ve hastanın nefes almasını kolaylaştırır. Ambroksol mukolitik bir ajandır. Aşırı nitrik oksit (NO), enflamatuvar ve diğer bazı solunum yolu fonksiyon bozukluklarıyla ilişkilidir. NO, çözünür guanilat siklazın aktivasyonunu ve cGMP birikimini artırır. Ambroksolün, çözünür guanilat siklazın NO’ya bağlı aktivasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca, çözünür guanilat siklazın NO’ya bağlı aktivasyonunun inhibisyonunun aşırı mukus salgısını baskılayarak balgam viskozitesini düşürmesi ve bronşiyal salgıların mukosiliyer taşınmasını iyileştirmesi de mümkündür.
Mukosiliyer Klerens (MSK) solunum sisteminin en önemli savunma mekanizmasıdır. Mukosiliyer transporttaki değişiklikler mukus retansiyonuna, bakterinin koloni oluşturmasına ve enfeksiyonlara neden olabilmektedir. Ambroksol kronik bronşit olgularında sürfaktan sentezinde artışa, mukusun bronş duvarına yapışkanlığında azalmaya ve bakteri adezyonunda azalmaya, MSK’da artışa, bronş hiperreaktivitesinde azalmaya neden olur. Özellikle MSK’da düzelme ve bakteri adezyonundaki azalmaya bağlı olarak ambroksolün kronik bronşitte akut ataklara karşı koruyucu etkisinin olduğu gösterilmiştir. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında (KOAH) gelişen fizyopatolojik değişikliklere bağlı olarak MSK bozulur. Araştırmacılar KOAH’ın şiddetli semptomları olan olgularda ambroksol tedavisinin atakları önlediğini bildirmişlerdir.
Ambroksol, nöronal sodyum kanallarının güçlü bir inhibitörüdür ve anestezik etkisi olup, 20 mg ambroksol içeren bir pastil geliştirilmesine yol açmıştır. Yakın zamanda yapılan birçok klinik çalışma ambroksolün akut boğaz ağrısında ağrıyı hafifletmede, hızlı bir etki başlangıcı ile etkisini en az üç saat sürdürdüğünü göstermiştir.
Ambroksol ayrıca anti-enflamatuvar etkilidir ve boğaz ağrısında kızarıklığı azaltır. Hücre kültürlerinde enflamatuvar sitokinlerin ve histaminlerin salınımını azaltır. Aynı zamanda bir antioksidan görevi görür, serbest radikalleri ve nötrofiller tarafından üretilen hipoklorik asidi temizler.
Hem ambroksol hem de ana ilacı bromheksinin çeşitli hücre tiplerinde otofajiyi indüklediği gösterilmiştir ve ambroksolün, konakçıya yönelik etkiler yoluyla bir tüberküloz modelinde rifampisin tedavisini güçlendirdiği gösterilmiştir. Ambroksol ayrıca çok çeşitli antibiyotiklerin akciğer seviyelerini de artırır.
Şekil 2: Ambroksol’ün kimyasal yapısı. Ambroksol: 4-[(2-amino-3,5-dibromofenil)metilamino]-sikloheksan-1-ol.
Biyoyararlanımı %70-80’dir. Kan-beyin bariyerini (KBB) geçebilir ve beyne etkili bir şekilde nüfuz edebilir. 2-Amino-3,5-dibromobenzaldehit ve 4-aminosikloheksanol metabolitlerine sahiptir.
Plasenta ve anne sütüne geçer. Ambroksol, özellikle ilk üç aylık dönemdeki hamile kadınlara verilmemelidir. Ayrıca, anne sütüne geçtiği için emziren annelerde kullanılması önerilmez. Mide ülseri olan hastalar için dikkatli olunması önerilir.
Lizozomal enzim glukoserebrosidazın (GCase) düzgün çalışmaması durumunda, beyin hücrelerinde atık birikir ve bu da hasara yol açabilir. Ambroksolün son zamanlarda Lizozomal enzim glukoserebrosidazın (GCase) aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, GCase eksikliğinden kaynaklanan nadir genetik bozukluk Gaucher hastalığı ve Parkinson hastalığı için yararlı bir terapötik ajan olabilir.
Ambroksol, istirahat titremesi, sertlik, postüral instabilite, bradikinezi ve yorgunluk belirtileri ile tanımlanan Parkinson hastalığı (PD) modifiye edici terapötik hale getirir. İlacın Parkinson hastalığını tedavi etme potansiyelini incelemek için ambroksol ile ilgili Faz II klinik çalışmalar devam etmektedir. PD’nin hayvan modellerinde GCaz aktivitesini arttırdığı ve alfa-sinüklein birikimini azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca, Ambroksol Parkinson hastalığı demansı için bir tedavi seçeneği olarak klinik deneylere alınmıştır.
Ambroksol, Cure Parkinson’s ve Van Andel Enstitüsü tarafından oluşturulan ve işletilen Uluslararası Bağlantılı Klinik Araştırmalar (iLCT) programı tarafından önceliklendirilen ilaçlardan biri olup, faz 3 aşamasında çalışmalar yapılmaktadır. iLCT’nin misyonu, Parkinson hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak, durdurmak ve tersine çevirmektir; kapsamlı güvenlik verilerine sahip ve bazı durumlarda düzenleyiciler tarafından diğer tıbbi durumlar için onaylanmış, umut vadeden ilaçları test ederek, Parkinson topluluğu için hastalığı değiştiren tedavilerin kliniklere ulaştırılma süresini önemli ölçüde azaltmayı amaçlamaktadır.
Ambroksol, kan beyin bariyerini kolayca geçtiği için, protein yanlış katlanması ile ilişkili çeşitli nörodejeneratif bozukluklara karşı gelecekte tedavi seçenekleri arasına girebilir.
Kaynaklar
Ambroxol | C13H18Br2N2O | CID 2132 – PubChem.
Ambroksol: Kullanımlar, Etkileşimler, Etki Mekanizması | Drug Data Bank.
Akkoca Yildiz O. Tüberküloz ve toraks, cilt.54 Suppl 1, ss.3-14, 2006.
Prajwal Dhanve a,b , Punita Aggarwal a,b , Sourabh Choure a,b , Devendra K. Dhakeda,b , Sugato Banerjee, Ambroxol: A potential therapeutics against neurodegeneration, Health Sciences Review, 7, Haziran 2023, 100096. https://doi.org/10.1016/j.hsr.2023.100096.
