Abatacept (CTLA-4Ig), CTLA-4’ün ekstraselüler domaini ve IgG1’in Fc kısmını içeren bir rekombinant tam insan füzyon proteinidir. Abatacept, seçici kostimülasyon modülatörüdür ve CD80 ve CD86’ya bağlanarak T hücre aktivasyonunu inhibe eder. [1, 2, 3].
Molekül, ekspresyon plazmidinin CHO hücrelerine elektroporasyon ile stabil transfeksiyonu sonrası serumsuz, kimyasal olarak tanımlanmış besiyerinde üretilmiştir. Fermentasyon ve hücrelerin uzaklaştırılması işleminden sonra salgılanan protein bir dizi kromatografi ve filtrasyon basamağı ile saflaştırılmıştır. Downstream proses Protein A kromatografisi, viral inaktivasyon ve viral nano-filtrasyon basamaklarını içermektedir. Son olarak, abatacept konsntre edilerek tampon çözelti içine diafiltre edilmiştir [4].
T hücre aktivasyonu için antijen sunan hücreler (APC) tarafından 2 tip sinyal üretilmesi gerekmektedir. İlk sinyal spesifik antijenin T hücre reseptörleri tarafından tanınması, ikinci sinyal ise kostimülatör sinyaldir. Başlıca kostimülatör sinyal yolağı, APC’leirn yüzeyindeki CD80 ve CD86 moleküllerinin T lenfosit yüzeyindeki CD28 reseptörüne bağlanmasını içerir. Abatacept, CD80 ve CD86’ya bağlanarak seçici olarak bu yolağı inhibe eder. Çalışmalar, abateceptin T lenfosit cevabını, hafoza T lenfosit cevabına kıyasla daha fazla etkilediğini göstermiştir [3, 5].
In vitro çalışmalar ve hayvan modelleri, abatacept’in T lenfosit bağımlı antikor cevabı ve inflamasyonu düzenlediğini göstermiştir. Bunu, proliferasyonu ve sitokşn üretimini azaltarak gerçekleştirdiği gösterilmiştir. Abatacept, T lenfositler tarafından antijen spesifik TNFα, interferon-γ, and interlökin-2 üretimini azaltmaktadır [3].
10 mg/kg dozda uygulanan abtacept molekülünün çözünen interlökin-2 reseptör (sIL-2R), interlökin-6 (IL-6), rheumatoid factor (RF), C-reactive protein (CRP), matrix metalloproteinase-3 (MMP3), and TNFα serum seviyelerini azalttığı gösterilmiştir. [1, 3].
Abatacept’in farmakokinetiği romatoid artrit ve sağlıklı gönüllülerde karşılaştırılabilir bulunmuştur. 10 mg/kg dozda serum konsantrasyonu 60 günde kararlı seviyeye ulaşmaktadır [1, 3].
Abatacept, FDA onayına göre yetişkin romatoid artrit hastalarında, 2 yaş ve üzeri polyarticular juvenile idiopathic arthritis hastalarında, aktif yetişkin psöriatik artrit hastalarında ve yetişkinde acute graft versus host disease (aGVHD) proflaksisinde kalsinörin inhibitörü ve metotreksat ile kombine, 2 yaş ve üzeri çocuklarda hematopoetik kök hücre transplantasyonunda kullanımı endikedir [2].
EMA onayına göre ise, metotreksat ile combine olarak romatoid artrit tedavisinde, metotreksatla combine ya da tek başına psöriatik artrit tedavisinde, 6 yaş ve üzeri çocuklarda metotreksatla kombine olarak polyarticular juvenile idiopathic arthritis tedavisinde endikedir [3].
Abatacept kullanımının en yaygın yan etkisi enfeksiyon gelişimidir [1, 3].
Kaynaklar
[1] Bonelli M, Clemens S. How does abatacept really work in rheumatoid arthritis? Current Opinion in Rheumatology. 2018; 30(3):295-300. doi: 10.1097/BOR.0000000000000491.
[2] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/125118s240lbl.pdf
[3]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/orencia-epar-product-information_en.pdf
[4]https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/orencia-epar-scientific-discussion_en.pdf
[5] Blair HA, Deeks ED. Abatacept: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017; 77: 1221-1233. doi: 10.1007/s40265-017-0775-4.
