Son zamanlarda kanser tedavisi için daha yenilikçi ve daha güvenli ilaçların geliştirilmesine yönelik çalışmalar hız kazanmıştır. Bunun yanı sıra, kanserin önlenmesinde diyet bileşenlerinin kullanımı da uygulanabilir bir yöntem olarak öne çıkmaktadır. İndol-3-karbinol (I3C) ve 3,3′-diindolilmetan (DIM), brokoli, karnabahar, lahana ve Brüksel lahanası gibi turpgillerde bulunan heterosiklik ve biyoaktif kimyasallardır (Şekil 1).
Şekil 1. İndol-3-karbinol (I3C) ve 3,3′-diindolilmetan (DIM)
Glukobrassisin, lahana, brokoli, Çin lahanası, alabaş, Brüksel lahanası ve karalahana gibi turpgillerde bulunan biyolojik olarak aktif bir moleküldür. Bitki kaynaklı bir enzim olan mirosinaz, glukobrassisinin enzimatik olarak parçalanmasını katalize ederek indol-3-karbinol (I3C) üretir. I3C bileşiği yutulduktan sonra midenin asidik pH’sında 3,3′-diindolilmetan’a (DIM) dönüştürülür (Şekil 2).
Şekil 2. Mirosinaz enziminin, glukobrassini indol-3-karbionole, bu bileşiğinde midenin asidik pH’ında 3,3′-diindolilmetan dönüşümü.
I3C’nin moleküler ağırlığı 147,174 g/mol’dür ve 2 ile 80 °C arasında stabildir; erime aralığı 96 ile 99 °C arasındadır ve çözünürlüğü suda 3,75 mg/ml’dir. I3C, mide ve bağırsakların asidik ortamında diğer konjugatlara dönüşebilir. Bunlar arasında en indol-3-triptofan ve DIM yer almaktadır. I3C’nin suda çözünürlüğünün düşük olması, tıbbi bir tedavi olarak kullanımını sınırlandırmaktadır. I3C’nin çözünürlüğünü artırmak için kapsülleme gibi alternatiflerin salım süresini de iyileştirebileceği bildirilmiştir. Bu doğrultuda, biyopolimerler ve lipitler gibi malzemeler kullanılarak farklı sistemler geliştirilmiştir.
I3C’nin hızla emildiği ve karaciğer, böbrek, kalp, akciğer, beyin ve plazma gibi farklı doku ve sıvılara dağıldığı bildirilmiştir. Bu bileşikler hızlı oksidasyona, metabolik dönüşüme ve eliminasyona uğrayarak serum seviyelerinde hızlı bir düşüşe yol açar. Nötr hücre kültürü ortamında I3C’nin sadece 24 saat içinde %50 oranında DIM’e dimerleştiği bildirilmiştir.
DIM, östrojen metabolizmasını dengeleyerek, bu hormonun zararlı metabolitlerinin azaltılmasına ve yararlı olanların artırılmasına yardımcı olur. Bu denge, kadınlarda menopoz ve premenstrüel sendrom (PMS) semptomlarını hafifletirken, erkeklerde testosteron seviyelerini destekleyerek enerji artışı, kas kütlesi korunumu ve prostat sağlığına katkıda bulunur. Meme, prostat ve GİS kanserlerine karşı koruyucu etki gösterebilir. Lipolizi artırarak kilo vermeye yardımcı olur. DIM’in günlük 200 mg’lık optimal dozda alınması tavsiye edilir.
Yapılan çalışmalar, I3C fitokimyasalının ve oligomerlerinin, kanserojenler, ilaçlar, toksinler ve steroid hormonları da dahil olmak üzere birçok biyolojik olarak aktif bileşiğin metabolizması ve eliminasyonunda yer alan biyotransformasyon enzimlerinin ekspresyonunu ve aktivitesini modüle edebileceğini göstermiştir. Bu enzimler arasında CYP izoformları gibi faz I enzimleri ve glutatyon S-transferazlar (GST’ler), NAD (P) H:kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1) ve UDP-glukuronosiltransferazlar (UGT’ler) gibi faz II enzimleri yer almaktadır. I3C, bu enzimlerin aktivitesini farklı şekillerde etkileyebilir. Bu bileşik, östrojen ve diğer steroid hormonlarının biyosentezinde rol alan CYP1B1 ve CYP19 gibi bazı CYP izoformlarının aktivitesini inhibe edebilir. Östrojen ve diğer steroid hormon seviyelerini düşürerek, I3C meme ve prostat kanseri gibi hormon bağımlı kanserlerin uyarılmasını önleyebilir.
I3C, anjiyogenez, apoptoz, hücre çoğalması ve invazyon ile ilişkili sinyal yollarını düzenleyebilir. I3C ve DIM, preklinik ve klinik kanser deneylerinde pro-apoptotik ve antiproliferatif etkilere sahiptir. DIM ve I3C’nin antitümöral aktivitelerinin mevcut değerlendirmeleri; genellikle NF-κB, Akt, Wnt, PI3K/Akt/mTOR ve AhR gibi sinyal iletim yollarını içeren mekanizmalara dayanmaktadır. Benzer şekilde, I3C’nin antiinflamatuvar ve antioksidan özellikler de dahil olmak üzere faydalı biyolojik aktivitelere sahip olduğu öne sürülmüştür.
Bu bileşiklerin kemoterapi ilacı olarak kullanılabilmeleri amacıyla; etki mekanizmalarını, etkili dozlarını, toksisite profillerini ve farmakolojik etkileşimlerini aydınlatacak çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
I3C ve DIM’in düşük çözünürlüğü ve zayıf biyoyararlanımı, tıbbi tedavi olarak kullanımlarını sınırlamaktadır; bu nedenle, bu parametreleri iyileştiren farmasötik formlarla ilgili araştırmaların artırılması gereklidir.
Kaynaklar
Octavio Daniel Reyes-Hernández et al., 3,3′-Diindolylmethane and indole-3-carbinol: potential therapeutic molecules for cancer chemoprevention and treatment via regulating cellular signaling pathways, Cancer Cell International (2023) 23:180 , https://doi.org/10.1186/s12935-023-03031-4.
Papita Koli et al. Anticancer Activity of 3,3’-Diindolylmethane and the Molecular Mechanism Involved in Various Cancer Cell Lines, ChemistrySelect 2020, 5, 11540– 11548, doi.org/10.1002/slct.202003137.
