Günümüzde antibiyotiğe dirençli bakteriler hastane kaynaklı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlara ve hatta ölüme neden olabiliyor. Yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere karşı direnç gelişmesi endişe vericidir. Çoklu dirençli bakterilerin en bilinen grubu patojenler Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ve Enterobacter spp içeren ESKAPE grubudur. Sınırlı sayıda etkili antibiyotiğe rağmen ESKAPE patojenlerinin neden olduğu enfeksiyonlar önemli ölçüde yüksek morbidite ve mortalite oranlarıyla ilişkilidir. Bu nedenle bu enfeksiyonların tedavisi büyük bir öneme sahiptir.
Yeni güçlü antimikrobiyal ajanlara olan ihtiyaç dünya çapında görülmektedir. Yeni sentezlenen ve antimikrobiyal etkinlik gösteren ajanlardan bazıları klinik kullanım için onaylanmış olup, bazı yeni antimikrobiyal ajanlar ise klinik uygulamaya girmiştir. Geliştirilmiş antibakteriyel özelliğe sahip yeni florokinolonlar da geliştirilme aşamasındadır ve bazıları tedavi aşamasına gelmiştir.
Florokinolonlar giraz ve topoizomeraz IV enzim inhibitörü olup, nükleik asit sentez inhibitörleridir ve ana hedefleri bakterilerdir. Florokinolonlar Gould-Jacobs sentezine göre sentezlenmiş ve 1980’lerde kullanılmış ve daha sonra bu ajanlar klinik uygulamaya girmiştir. Nalidiksik asit ve oksolinik asit, flor atomu içermeyen ilk kinolonlardandır. Bu ajanlar 1960’lı yıllarda klinik uygulamada idrar yolu enfeksiyonlarını tedavi amacıyla uygulanmıştır. Ancak, bu kinolon grubunun dar bir spektrumlu olması nedeniyle yeni etken maddelere ihtiyaç duyulmuştur.
Farmakokinetik açıdan ajanların potansiyelinin arttırılması ve antibakteriyel etki spektrumunun genişlemesi için yapısal değişikliklere gidilmiştir. Kinolon halkası, C1 konumunda bir siklopropil veya diflorofenil, C6 konumunda flor atomu, C8 konumunda bir halojen, metoksi veya üçüncü halka ve C7 konumunda bir piperazin eklenmesi gibi yapısal modifikasyonlar sonucu norfloksasin, ofloksasin, siprofloksasin, levofloksasin gibi çeşitli ilaçlar ve ardından moksifloksasin geliştirilmiştir. Norfloksasin, ofloksasin ve siprofloksasin Gram-negatif bakterilere, levofloksasin (ofloksasinin bir stereoizomeri) Gram-negatif ve Gram-pozitif bakterilere, moksifloksasin Gram-pozitif patojenik bakterilere karşı antibakteriyel etkiye sahiptir.
Florokinolonlar idrar yolu enfeksiyonları da dahil olmak üzere solunum yolu ve enterik enfeksiyonlar gibi çeşitli bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde uygulanmıştır. Ancak insan patojen bakterileri çeşitli mekanizmalar yoluyla florokinolonlara karşı direnç geliştirir. Ana mekanizma Florokinolon direncinin nedeni olan, giraz ve topoizomerazdaki mutasyonların birikmesidir.
Topopizomeraz IV kodlayan genler (kinolon direncini belirleyen bölgeler/QRDR olarak anılır), ek olarak, Gram-negatif patojenlerde plazmit aracılı kinolon direncinin (PMQR) belirleyicileri Florokinolon direncinin gelişimini arttırır. Yaygın florokinolon direncine dayanarak, eski florokinolonların klinik kullanımı sınırlıdır. Ancak, florokinolonlardaki yeni gelişmeler sonucu yeni kimyasal yapıların antibakteriyel etkinlikleri gelişmiştir.
Delafloksasin (Şekil 1), gram pozitif bakterilere ve atipik patojenlere karşı genişletilmiş aktiviteye sahip dördüncü nesil bir florokinolondur. Delafloksasin, bakteriyel DNA topoizomeraz IV ve DNA girazının (topoizomeraz II) aktivitesini inhibe eder. Bu, uzama sürecinin bir parçası olarak ortaya çıkan pozitif süper bobinlerin gevşemesini önleyerek bakteriyel DNA replikasyonuna müdahale eder. Ortaya çıkan gerinim daha fazla uzamayı engeller. Delafloksasin konsantrasyona bağlı bakteriyosidal aktivite gösterir.
Şekil 1. Delafloksasin: 1-(6-Amino-3,5-difloropiridin-2-il)-8-kloro-6-floro-7-(3-hidroksiazetidin-1-il)-4-oksokinolin-3-karboksilik asit.
Delafloksasin anyonik (zwitteriyonik olmayan) özelliğe sahip olan (Şekil 2), zayıf asidik bir kimyasal yapıya sahiptir, hem bakteriyel DNA girazı hem de topoizomeraz IV enzimlerini hedef aldığından geniş spektrumlu aktiviteye sahiptir. Bakteriyel hücreye transmembran transferine yardımcı olan asidik pH ile birikir. Hücre içi alanda (nötr pH), görünüm ve konsantrasyona bağlı anyonik protonsuzlaştırılmış halini korur, antimikrobiyal aktivite gösterir. Anyonik özelliği ile, asidik (enflamatuvar) ortamlarda örneğin fagolizozomlardaki ortamlar; biyofilmde ve ciltte; yumuşak dokuda ve apselerde artan antibakteriyel etkiye sahiptir. Etki potansiyelini artıran heteroaromatik bir sübstitüente sahip olması ile, büyük moleküler yüzey sağlar. Büyük moleküler yüzey ile yaygın olarak kullanılan florokinolonlara dirençli suşlara antibakteriyel aktiviteyi artırabilir. Molekülde 8 konumunda yer alan klor atomu, anaerobik bakterilere karşı etkinliğini artırır ve güçlü polarite sağlar.
Şekil 2. Defloksasin etken maddesinin yapı-etki ilişkisi.
Gram-pozitif Staphylococcus aureus (metisiline dirençli ve duyarlı izolatlar dahil), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus grubu (Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius ve Streptococcus constellatus dahil), Streptococcus pyogenes ve Enterococcus faecalis ve Gram-negatif organizmalar Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae ve Pseudomonas aeruginosa eşit afiniteye sahiptir. Moleküler yüzeyi daha büyüktür ve asidik ortamlarda antibakteriyel etkinliği arttırmıştır. Delafloksasin, akut bakteriyel cilt enfeksiyonlarını tedavi etmek için de onaylanmıştır. Antipsödomonal etkisine göre delafloksasin hastalarda florokinolon dirençli P. aeruginosa akciğer enfeksiyonlarını tedavi etmek için de ümit verici bir ajandır.
Delafloksasinin proteinlere bağlanması yaklaşık %84 olup, bakterisidal bir maddedir ve ağız yoluyla veya intravenöz infüzyon yoluyla verilebilir. Tek bir intravenöz dozdan sonra, delafloksasinin % 65’i idrarda değişmeden veya % 28’i dışkıda değişmeden atılan glukuronit, tek bir oral dozdan sonra, delafloksasin’in % 50’si idrarda değişmeden veya % 48’i dışkıda değişmeden atılan glukuronit metabolitleri olarak elimine edilir. Delafoksasin esas olarak UDP glukuronosiltransferaz 1-1, UDP-glukuronosiltransferaz 1-3 ve UDP glukuronosiltransferaz 2B15’in aracılık ettiği glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Yüzde birden azı oksidasyon yoluyla metabolize edilir.
Delafloksasin hamilelik sırasında ve emzirme döneminde sırasında önerilmemektedir. Ayrıca, teratojenik etkileri hayvan çalışmalarında bulunmamıştır. Aynı zamanda pediatrik kullanım için kontrendikedir. Bilinen tüm florokinolonlar gibi tendinit, tendon kopması, ışığa duyarlılık, nörolojik semptomlar ve miyasteninin gravis alevlenmesi, kas zayıflığı ve QT aralığı uzaması gibi çeşitli yan etkilere neden olabilir. Al3+, Mg2+, Fe2+ veya Zn2+ gibi çok değerlikli metal katyonları içeren ilaçlarla şelasyon yapabilmeleri nedeniyle oral biyoyararlanımları (%58,8) azalır. Ayrıca, delafloksasin sitokromu inhibe etmez, P450 izoenzimleri ile klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olmaz.
Kaynaklar
⦁ Béla Kocsis , Dániel Gulyás , Dóra Szabó, Delafloxacin, Finafloxacin, and Zabofloxacin: Novel Fluoroquinolones in the Antibiotic Pipeline, Antibiotics 2021, 10, 1506. https://doi.org/10.3390/antibiotics10121506.
⦁ Delafloxacin | C18H12ClF3N4O4 | CID 487101 – PubChem (nih.gov)
