AKUT MİYELOİD LÖSEMİ VE DAUNORUBİSİN

İnsanları lösemi hastalığına karşı bilinçlendirmek, tedavisi için erken teşhisin önemini vurgulamak ve lösemili çocuklara doğru yaklaşımları öğretmek için, 2-8 Kasım tarihleri haftası Lösemili Çocuklar Haftası olarak düzenlenmiştir. Söz konusu tarih aralığının Lösemili Çocuklar Haftası olması nedeniyle, Akut Miyeloid Lösemi farkındalığı ve Daunorubisin hakında bilgi vermek istedim. Eczacı Dergisi’nin 206. sayısında da Lösemi ve Dasatinib hakkında bilgi vermiştim.

Akut Miyeloid lösemi (AML), kanda akyuvar (lökosit) adını verdiğimiz hücreleri oluşturan kemik iliğindeki bir grup hücrenin kısa zaman içerisinde anormalleşip aşırı çoğalma özelliği kazandığı ve bu çoğalmanın etkisi ile kemik iliğinde kan yapımının azalmasına neden olan bir kemik iliği kanseri türüdür.

AML’de apoptoz (programlı hücre ölümü) işleyişinde bozulma, hücrelerin bölünmesinden bağımsız olarak lösemi hücrelerinin istenmeyen bir sağ kalım avantajına yol açmaktadır. Bcl-2, kaspaz ve kaspaz dışı apoptoza yönlenmeyi önleyen bir proteindir. Bu proteinin fazla bulunması radyasyon, steroid ve kemoterapi gibi apoptoza yönlendirici sinyale yol açan tedavilere direnç gelişimi ile birliktedir. AML’de blastik hücrelerde hastaların hemen hemen yarısında VEGF salınır. Bu faktör endotel hücrelerinin proliferasyonu ve aktivasyonunu uyarır, aktif endotel hücrelerinden lösemi hücre büyümesi ve sağ kalımı için gerekli olan hematopoetik büyüme faktörleri kök hücre faktörü (SCF) ya da granülosit koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) salınır. Akut lösemiler kemik iliğinde başlar, fakat çoğu durumda hızla kana geçer. Bazen lenf bezleri, karaciğer, dalak, merkezi sinir sistemi (beyin ve omurilik) ve testisler dâhil vücudun diğer bölgelerine de yayılabilir.

AML nedenlerini iki ana başlık altında toplamak daha doğru olur. Bunlar:

1. Genetik nedenler
2. Çevresel faktörlerin etkisi

Bu hastalıklarda ortaya çıkan genetik bozukluklar büyük çoğunlukla yaşamın herhangi bir döneminde sonradan kazanılan bozukluklar olup, kromozomları oluşturan genlerin birinde ya da birkaçında görülebilir. Bazen kromozomlardaki kırılmalar, kırılan parçanın başka bir kromozoma yerleşmesi şeklinde de genetik bozukluklar görülebilir. Bu durum hücrenin hem kanserleşmesine hem de aşırı çoğalma yeteneğine sahip olmasına neden olarak lösemi gelişimine neden olabilir.

Çevresel faktörlerden en sık görülen nedenler arasında ise radyasyona yüksek dozlarda maruz kalma (genelde bu maruziyetten uzun yıllar sonra ortaya çıkar), sigara veya hücrelerin yapısını bozan bazı kimyasallar sayılmaktadır. Herhangi bir kanser türü için kemoterapi almış hastalarda ilerleyen yıllarda lösemi meydana gelebilir. Virüsler de lösemi oluşumunu tetikleyebilir.

Akut miyeloid lösemi (AML)’de daha önceleri hücre morfolojilerine (hücrenin yapısal görünümü) göre FAB sınıflaması adı verilen bir sınıflandırma daha sık kullanırken, hastalığın ortaya çıkışında ve klinik seyrinde genetik ve moleküler bozuklukların daha önemli olduğu anlaşıldıktan sonra Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından genetik temelli bir sınıflama yapılmıştır. DSÖ sınıflaması 2008, 2016 ve 2022 yıllarında güncellenmiştir. En son güncellenen halinde her bir genetik bozukluğa göre alt tip verilmiştir. Ayrıca, bazı genetik anomalilerde hastalık tanısı için gereken blast oranı (lösemik hücre oranı) %20’den %10’a düşürülmüştür.

Akut miyeloid lösemili hastaların tedavisi çok yönlü olup bunlar sırasıyla başlıca üç grupta sıralanabilir:

-Genel önlemler ve hazırlıklar

-Komplikasyonlar ve sorunların tedavisi

-Kan hücresi desteği tedavisi

-Sitotoksik ilaç tedavisi

Genel önlemler ve hazırlıklar: Hastalara enfeksiyonların önlenmesi için bilgiler verilmelidir. Çiğ sebze ve meyve yememeleri, odada toz tutacak eşya bulunmaması, çiçek sokulmaması sağlanmalıdır. Hastalara el temizliğinin çok önemli olduğu, nasıl yapılması gerektiği iyice anlatılmalıdır. Hastaların tam remisyon sağlanıncaya kadar ziyaretten izole edilmelerine dikkat edilmelidir. Hastaya yapılacak her türlü enjeksiyondan önce cilt povidon-iyod çözeltisi ile temizlenmelidir. İlaçların uygulanması için iyi bir damar yoluna gereksinim vardır. Bunun için santral vena kateteri tercih edilmelidir.

 Sitotoksik ilaç tedavisi: Bu tedavi başlıca remisyon indüksiyon tedavisi ve sağlanan remisyonun nüks olmadan sürdürülebilmesi için remisyon sonrası tedavileri olarak iki aşamadan oluşur.

Remisyon indüksiyonu tedavisi: AML’de uzun süre hastalıksız sağkalım ya da şifa elde etmenin birinci basamağı (ön koşulu) tam remisyonun sağlanmasıdır.

Standart indüksiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar sitozin arabinozid (ara-C) ve antrasiklin kombinasyonudur. Antrasiklin olarak daunorubisin standart ilaçtır (Şekil 1).

Şekil 1. Daunorubisin: (7S, 9S)-9-Asetil-7-[(2R, 4S, 5S, 6S)-4-amino-5-hidroksi-6-metiloksan-2-il]oksi-6,9,11-trihidroksi-4-metoksi-8,10-dihidro-7H-tetrasen-5,12-dion.

Daunorubisin, bir antrasiklin antibiyotik ve antineoplastik ajandır. DNA ve topoizomeraz II arasındaki kompleksi stabilize eden daunorubisin, bu enzimin aktivitesini inhibe ederek DNA’da tek iplikli ve çift iplikli kırılmalara neden olur. Daunorubisin, S fazında maksimum sitotoksik olmasına rağmen, ilaç siklus fazına özgü değildir. Daunorubisin ayrıca antibakteriyel ve immünosupresif özelliklere sahiptir. DNA replikasyonuna müdahale yoluyla hücre çoğalmasını inhibe ederek etki eder, ancak reaktif oksijen türlerinin ve serbest radikallerin oluşumu yoluyla oksidatif stresi artırarak hücre ölümünün indüksiyonuna katkıda bulunabilir. Antineoplastik bir ajan olarak daunorubisin, sitopeniler, hepatotoksisite ve ekstravazasyon reaksiyonları dahil olmak üzere önemli toksisiteler taşır. Diğer antrasiklinler gibi, daunorubisin de zaman içinde alınan kümülatif dozla orantılı olarak kardiyotoksisite sergiler.

Daunorubisin hidroklorür, karaciğerde ve diğer dokularda, esas olarak sitoplazmik aldo-keto redüktazlar tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir ve antineoplastik aktiviteye sahip ana metabolit olan daunorubisinol üretir. İnsan idrarında tanımlanan metabolitler daunorubisinol, daunorubisinol aglikon, desmetildeoksidaunorubisinol aglikon, desmetildeoksirubisinol aglikon-4-O-sülfat, desmetiloksidaunorubisinol aglikon-4-O-glukuronid ve deoksidaunorubisinol aglikon glukuronittir.

Başlangıçta aktif alkol metabolitlerine yoğun bir şekilde metabolize edilir; ayrıca karaciğer mikrozomları tarafından inaktif aglikonlara ve demetillenmiş glukuronit ve sülfat konjugatlarına metabolize edilir. Uygulanan bir daunorubisin hidroklorür dozunun yüzde yirmi beşi idrarla atılımla aktif bir formda ve tahmini % 40’ı safrayla atılmak suretiyle elimine edilir.

Daunorubisinol, daunorubisin sitrat lipozomal enjeksiyonunun iv uygulamasını takiben plazmada sadece düşük derişimlerde tespit edilmiştir. Glikozit bağının indirgeyici bölünmesi ile ek metabolizma, sitotoksik aktivitesi çok az olan veya hiç olmayan ve mikrozomal enzimler tarafından sülfat ve glukuronid ile demetillenen ve konjuge edilen aglikonlar üretir.

Daunorubisinin nörotoksisite ve kardiyotoksisitesini azaltmak için lipozomal daunorubisin şekli de üretilmiştir.

Akut miyeloid lösemide tedavi başarısının artırılabilmesine yönelik (remisyon indüksiyonu, konsolidasyon, idame) yeni yaklaşımlar getirme çabaları vardır. Aşağıda bu amaçla yürütülen çalışmaları kapsamındaki ajanlar da bildirilmiştir.

1. İmmunoterapi (örneğin gemtuzumab ozogamicin, IL-2, histamine dihidroklorür)
2. Nükleozit analogları (klofarabin, troksasitabin)
3. Hücre sinyal iletisinin yönlendirilmesi (örneğin FLT3 inhibitörleri;CEP-706, PKC412, SU5416, SU5614, SU11248, farnesil transferaz inhibitörleri; R11577-ZARNESTRA)
4. İlaç direnci yönlendirilmesi (siklosporin, PSC-833),
5. Apoptoza yönlendirici (G3139-Genasense)
6. Metillenmeyi azaltan ajanlar
7. Antianjiojenik tedavi,
8. Proteozom inhibisyonu (örneğin bortezomib)

Kaynaklar:

1. Küçükgüzel ŞG. Lösemi ve Dasatinib, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:206, 14-15, 2022.
2. AKUT MİYELOİD LÖSEMİDE STANDART TEDAVİ Prof Dr Tanju Atamer, Türk Hematoloji Derneği, THD 2006, Türk Hemetoloji Derneği’nin Eğitim Çalışmalarından Bilimsel Alt Komite Kursları, Akut Lösemi Kursu, 8-9 Nisan 2006., s.45.
3. AKUT LÖSEMİDE YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI VE İMMUNOTERAPİ, Dr Sevgi KALAYOĞLU-BEŞIŞIK, Türk Hematoloji Derneği, THD 2006, Türk Hemetoloji Derneği’nin Eğitim Çalışmalarından Bilimsel alt Komite Kursları, Akut Lösemi Kursu, 8-9 Nisan 2006., s.85.