Biyoteknolojik İlaç Dosyası: Bevacizumab

İlk rekombinant ilaç olan insülin’in piyasaya çıkmasının ardından rekombinant DNA teknolojisi ile terapötik protein üretimi hızla dünyada artmıştır. Bu teknoloji, vücudun kendi ürettiği doğal proteini laboratuvar ortamında konakçı olarak kullanılan hücre kültürleri tarafından üretilmesine olanak sağlamaktadır. Biyoteknolojik ilaçlar; dünya ilaç
pazarındaki yerini gittikçe güçlendirmektedir. Bugün dünya ilaç endüstrisinin son teknolojisi
haline gelen farmasötik biyoteknoloji ve bu teknolojilerle üretilen biyoteknolojik ilaçlar dünya ilaç endüstrisinin geleceğine hükmederek yön verecek duruma şimdiden gelmiş durumdadır.

Konvansiyonel ilaçların tedavi edemediği pek çok hastalığın tedavisi artık bu sayede mümkündür. Dolayısıyla söz konusu ürünlerin hem dünyada hem ülkemizde ilaç pazarından aldığı pay günden güne artmaktadır. Dünya ilaç endüstrisinde biyoteknolojik ilaçların pazar payı çok kısa sürede yüzde 30’lara ulaşmış durumdadır ve bu oranın önümüzdeki
dönemde benzer bir hızla artmaya devam etmesi beklenmektedir. Ülkemizde de benzer bir durum söz konusudur. Türkiye’de biyoteknolojik ilaçlar tek başına incelendiğinde 2020 yılında, 8,7 milyar TL ile ilaç pazarı içerisinde yaklaşık %18,2’lik bir paya
sahip olduğu görülmektedir.

Bu bağlamda bakıldığında biyoteknolojik ilaçların büyük bir kısmını oluşturan monoklonal antikor ailesinden olan Bevacizumab’da referans ve biyobenzerleri ile pazarda hastaların tedavisine sunulan önemli ve etkili bir biyoteknolojik ilaçtır.

Bevacizumab, 149 kDa ağırlığında bir rekombinant humanize monoklonal İmmünglobülin G1 (Ig G1) antikorudur. %93 insan, %7 mürin sekansları içermektedir. Antikorun sabit kısımları insan, CDR bölgesinde bulunan ağır ve hafif zincirler ise mürin sekanslarından oluşmaktadır. Bevacizumab, tüm uzunlukta bir monoklonal antikor olup, 214 aminoasit uzunluğunda iki hafif zincir ve 453 aminoaist rezidüsünden oluşan iki ağır zinciri bulunmaktadır. Ağır zincirlerdeki lizin varyantları C-terminal heterojenitesi göstermekte ve 303. konumdaki asparjin N-bağlı glikolizasyon bölgesi içermektedir. Hafif zincirler 214. konumdaki sistein aminoasidinden disülfit bağları ile kovalent olarak ağır zincirin 226. konumundaki sisteine bağlanmaktadır. İki ağır zincir birbirine zincirler arası disülfit bağları ile kovalent olarak bağlanmaktadır.

İnsan vasküler endoteliyal büyüme faktörünün (VEGF) tüm izoformlarına yüksek afinite ile seçici olarak bağlanarak VEGF’in biyolojik aktivitesini nötralize eder. Etkisini VEGF’in endoteliyal hücreler üzerinde bulunan reseptörleri VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) ve nörofiline bağlanmasını sterik blokajla engelleyerek gösterir. Bu reseptörlerin aktivasyonu normalde tirozin fosforilasyonunu indükleyerek vasküler endoteliyal hücreler için mitojenik ve pro-sürvival bir dizi sinyal transdüksiyonunu başlatmaktadır. Normal dokularda VEGF
reseptör ekspresyonu düşükken pek çok kanser türünde damarlanma artmakta ve bevacizuman ile VEGF’in nötralizasyonu tümör anjiyogenezi ve buna bağlı olarak tümör büyümesi ve metastazını spesifik olarak inhibe etmektedir.

Bevacizumab, Chinese Hamster Ovary (CHO) hücre hattı G7 klonu kullanılarak serumsuz ortamda fed-batch proses ile üretilmektedir. Üretilen monoklonal antikorun saflaştırılması için dört basamaklı kromatografi uygulanmaktadır: Bunlar; protein A kromatografisi, anyon-değiştirici kromatografi, katyon-değiştirici kromatografi ve ultrafiltrasyon/ diafiltrasyondır.

Bitmiş ürün, intravenöz infüzyon için pH:6,2 solüsyon şeklindedir. Ürün yardımcı madde olarak, α,α- trehaloz dihidrat, sodyum fosfat (monobazik), sodyum fosfat (dibazik), polisorbat 20 ve enjeksiyonluk su içermektedir. Metastatik kolorektal kanser, sküamöz olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanseri, glioblastoma, servikal kanser, metastatik renal hücre karsinomunda kullanımı endikedir.

Kaynaklar
1. FDA approval for bevacizumab. Available at: at https://www.cancer.gov/ about-cancer/treatment/ drugs/fda-bevacizumab#Anchor-Approva23287.
Accessed April 4, 2018.

2. Taphoorn MJ, Henriksson R, Bottomley A, et al. Health-related quality of life in a randomizedphase III study of bevacizumab, temozolomide, and radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol. 2015;33: 2166–2175.

3. Schnell O, Thorsteinsdottir J, Fleischmann DF, Lenski M, Abenhardt W, Giese A, Tonn JC, Belka C, Kreth FW, Niyazi M. Re-irradiation strategies in combination with bevacizumab for recurrent malignant glioma. J Neurooncol.2016; 130:591–599.

4. Reithmeier T, Lopez WO, Spehl TS, Nguyen T, Mader I, Nikkhah G, Pinsker MO. Bevacizumab as salvage therapy for progressive brain stem gliomas. Clin Neurol Neurosurg, 2013; 115:165–169.

5. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, Yung WK, Paleologos N, Nicholas MK, Jensen R, Vredenburgh J, Huang J, Zheng M, Cloughesy T. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol.2009; 27:4733–4740.

6. Levin VA, Mendelssohn ND, Chan J, Stovall MC, Peak SJ, Yee JL, Hui RL, Chen DM. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. J Neurooncol. 2015; 122:145–150